具有時滯的帕金森模型的振蕩動力學分析1)

陳國泰 鄭艷紅 易 丹 曾巧云

(福建師范大學數學與統計學院,福州 350117)

(福建師范大學福建省分析數學及應用重點實驗室,福州 350117)

(福建師范大學福建省應用數學中心,福州 350117)

引言

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種神經性大腦疾病,其癥狀包括靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態障礙等[1-2].據統計,全球約有800 萬人患有帕金森病,其中65 歲以上人群的帕金森患病率約為1%～3%[3].我國龐大的人口基數之下,人口老齡化的問題凸顯,已知的PD 患者和潛在的患病數給社會帶來了一定的挑戰.

有研究表明,PD 的主要病理特征是由大腦黑質致密部中多巴胺能神經元的大量退化導致的[4].黑質致密部的變性進一步影響了整個基底神經節—丘腦—皮質(basal ganglia-thalamic-cortex,BGTC)環路的神經元集群活動,特別是基底神經節(BG)中的丘腦底核(subthalamic nucleus,STN)和蒼白球(globus pallidus,GP)神經元集群表現出異常同步的β 頻段(13～35 Hz)振蕩[5].由于病理性的β 振蕩動力學的機制尚不明確,因此需要進行更多的研究來探索帕金森病異常β 振蕩產生的機制.

國內外許多學者利用神經元模型探索了BGTC環路中產生β 振蕩的起源問題[6-11].Holgado 等[12]認為帕金森病的振蕩行為起源于STN 與蒼白球外側(globus pallidus externa,GPe)兩個神經元集群之間的相互作用.他們通過對系統穩定性進行分岔分析發現當突觸連接強度增加時,可誘導STN-GPe 回路中異常同步β 振蕩的產生,并發生Hopf 分岔,使系統在健康和帕金森病這兩個狀態之間轉換.Hu 等[13-14]建立了一個兩STN 神經元集群的STN-GPe 網絡模型,進一步拓展了STN-GPe 神經回路,使得模型更加完善.此外,還有學者認為,除了STN-GPe 環路,在BG 之外的皮質(cortex,CTX)對病理性的β 振蕩也具有重要的調節作用[15-19].Pavlides 等[20]基于CTX 和STN-GPe 環路在PD 中產生β 振蕩的重要作用,提出了CTX-STN-GPe 模型,其中,皮質分為興奮性和抑制性兩個神經元集群[20],通過此模型成功地重現了Nambu 等[21]的實驗結果.另外,突觸連接的強度總在神經元活動中起著重要的作用[22-24],例如阻斷興奮性突觸傳遞能夠減少神經元的放電活動.有研究表明,帕金森病中多巴胺能神經元的缺失可能會影響樹突的興奮性[25].劉晨[26]基于CTXSTN-GPe 回路建立了一個雙振蕩神經群模型,探討了由多巴胺耗盡引起的突觸連接的變化對回路中各個神經元集群的影響.

許多學者在研究丘腦底核和蒼白球環路時,并未明確區分蒼白球外側(GPe)和蒼白球內側(globus pallidus-interna,GPi),而是將兩者視為整體.Plenz等[27]通過觀察基底神經節的振蕩特性,發現STN,GPe 以及GPi 之間復雜的交互關系能夠誘導振蕩的產生.GPi 作為基底神經節的輸出核團,在皮層和丘腦之間的信號傳遞過程中發揮著關鍵的作用,Pavlides 等[20]提出的CTX-STN-GPe 生理學共振模型尚未考慮蒼白球內部之間的關聯,而僅僅關注了蒼白球與其外部神經元集群的聯系.因此,本文將GPi 考慮進去,建立更加完善的皮質-丘腦底核-蒼白球外側-蒼白球內側模型(Cortex-STN-GPe-GPi),這更具有生理意義.并在第二節具體研究了與GPi 有關的參數對其產生振蕩的影響.該模型有助于對基底神經節重要輸出核團GPi 的研究,有助于理解PD 的致病機理.

最近許多學者的研究更進一步強調了突觸傳輸時滯和不同神經元集群之間的突觸連接強度會引起異常β 振蕩的產生[13,23,28],陳亞倩等[29]通過皮質-基底神經節模型研究了病理性β 振蕩的產生與抑制機理,發現突觸傳輸時滯的增加能夠導致系統發生超臨界Hopf 分岔.此外,研究還發現,不同神經元集群的突觸連接強度會引起β 振蕩的產生.例如,從STN 到GPe 的強興奮連接能夠誘導GPe 產生β 振蕩.以上研究表明,突觸傳輸時滯和不同神經元集群之間的突觸連接強度在PD 患者的健康狀態和帕金森病狀態之間起到了積極的調節作用.

因此,本文主要分為三個部分: 首先,使用突觸傳遞時滯作為分岔參數,通過分岔理論分析了病理性β 振蕩的Hopf 分岔產生機制;其次,通過數值模擬闡述了突觸傳輸時滯和突觸連接強度能夠誘導異常β 振蕩的產生;最后,研究與GPi 有關的參數對其產生振蕩的影響.希望本文的研究結果能夠對帕金森病的治療方法提供一些參考.

1 模型與方法

1.1 模型描述

基于Pavlides 等[20]提出的CTX-STN-GPe 模型,本文構造了圖1 的CTX-STN-GPe-GPi 生理學共振模型.模型由兩部分神經回路組成,其中,第一部分為CTX 的興奮性神經元集群(excitatory pyramidal neuron,E)和抑制性神經元集群(inhibitory pyramidal neurons,I),第二部分為STN-GPe-GPi 組成的神經回路.此外,E 通過神經元軸突將興奮性谷氨酸能傳遞到STN 神經元集群,進一步地,STN 將興奮信號傳入GPe 和GPi,同時 STN 還接收到 GPe 的抑制性GABA 能輸入.紋狀體(striatum,STR) 將抑制性GABA 能傳給GPe 和GPi,同時GPi 也接受來自GPe 的抑制信號.

圖1 所示的模型由式(1)描述其動力學行為

圖1 皮質-丘腦底核-蒼白球外側-蒼白球內側共振模型示意圖Fig.1 The schematic diagram of Cortex-STN-GPe-GPi

其中S(t),G1(t),G2(t),E(t)和I(t) 分別表示STN,GPe,GPi,皮質興奮性神經元集群和抑制性神經元集群的放電率.τi(i=S,G1,G2,E,I)表示神經元集群i的膜時間常數.Tij和 ωij分別表示神經元集群i和j之間的突觸傳遞時滯和連接強度.C表示對E 的興奮性輸入常量,STR表示紋狀體的外界輸入.

FX(X=S,G1,G2,E,I)表示激活函數,滿足下式[30]

其中,BX,MX為每個神經元集群的基礎放電率和最大放電率.激活函數以及激活函數導數的圖像如圖2所示.本文中的所有參數,除突觸傳遞時滯和突觸連接權重之外,都列在表1 中,更多細節可以在參考文獻[20,31-32]中查閱.

圖2 (a) 激活函數曲線圖和(b) 激活函數導數曲線圖Fig.2 (a) Curves of the activation functions and (b) derivatives curves for activation functions

表1 本文參數表Table 1 The parameter values used in this paper

1.2 Hopf 分岔的存在性

由于該模型的復雜性,為了簡化,假設膜時間常數和突觸傳遞時滯都相同,記為 τ和T,令 τ=10 ms.因此,可以得到如下動力學公式

所以系統(3)所對應的特征方程為

其中

下面根據T值的不同分兩種情況討論.

情形1:T=0

當T=0 時,式(5)可化為

其中

由Routh-Hurwitz 判據[33]可得

定理1.1系統(3)在平衡點P處是局部漸進穩定的,當且僅當式(8)的所有根具有負實部,即式(8)的系數滿足下列條件

另一方面,如果式(5) 有一對復共軛純虛根λ=±iω(ω ＞0),則系統(3) 在平衡點處的穩定性會發生變化,并在某些條件下會從原點處分岔出一系列小振幅的周期解,即在平衡點處發生了Hopf 分岔現象.因此,需要找出使h1(λ)和h2(λ) 有一對純虛根的條件.

情形2:T＞0

當T＞0時,由式(6)可知,h1(λ) 有一個負實根λ=-1/τ,于是轉而研究

根的情況.(1)假設 λ=iω+(ω+＞0)是h3(λ) 的根,可以得到

分離式(10)的實部和虛部,有

因此,把上述式(11) 和式(12) 的兩端平方相加,可得

令z=(ω+)2,則

如果條件

成立,那么式(10)的所有根都具有負實部,因此系統(3)的平衡點 (0,0,0,0,0) 是漸進穩定的.

于是

(2) 假設 λ=iω-(ω-＞0) 是h2(λ) 的根當且僅當λ=iω-滿足以下條件

顯然,同(1)推導,可以得到

下面,驗證相應的橫截條件.先對式(9)的兩邊關于突觸傳輸時滯T求導,有

引理1.1對于超越方程[34-35]

當 (τ1,τ2,···,τm) 變動時,當且僅當有零根出現在虛軸或者穿過虛軸時,在右半平面的零點重數之和才發生變化.

由以上分析以及Ruan 和Wei 的推理[32],可以得到定理1.2.

定理1.2對于系統(3),假設條件H(1),H(3) 和H(4)滿足,則如下三條結論成立:

(1)當T＜T0時,系統(3)在平衡點P處是漸進穩定的;

(2) 當T=T0時,系統(3) 在平衡點P處產生Hopf 分岔;

(3)當T＞T0時,系統(3)在平衡點P處是不穩定的.

2 結果與分析

2.1 突觸傳輸時滯誘導異常beta 振蕩

為了闡明突觸傳輸時滯和突觸連接強度對帕金森病異常β 振蕩產生的影響,本文借助MATLAB軟件對模型進行數值模擬.模型中使用的參數均與參考文獻[34]一致.即 ωCS=6.6 ,=3.22 ,=2.56,=2.56 ,=0.9 ,ωCC=3.08 .

越來越多的研究表明,突觸傳輸時滯在誘導帕金森病異常β 振蕩的產生中起著關鍵作用[29,36,37]根據1.2 節的分析推導,得到分岔點T0=2.2 ms..

本節對CTX-STN-GPe 生理學共振模型進行了分岔分析并繪制了共振模型放電速率的時間歷程圖,相圖以及STN 放電速率關于傳輸時滯的分岔圖,見圖3(a)～圖3(d).

圖3(a)是關于突觸傳輸時滯的分岔圖,其中,藍色的點線表示穩定的狀態,紅色的點線表示不穩定的狀態.HB 表示Hopf 分岔點.從圖中可知,當0 ＜T＜2.2ms 時共振模型表現出唯一的穩定平衡點(對應健康狀態),在任何初值狀態下STN 的放電速率都收斂于一個恒定的值.當T=2.2 ms 時,共振模型經過HB 點,產生極限環振蕩.當T＞2.2 ms 時系統出現不穩定的平衡點,產生振蕩(對應帕金森病狀態).可見,共振模型在T0=2.2 ms 處發生了Hopf 分岔,這與1.2 節的理論結果一致.兩種動力學狀態所對應時間序列圖以及相圖,分別見圖3(b)～圖3(d).在相圖中,紅色曲線代表健康狀態,藍色曲線代表帕金森病狀態.由此可見,改變突觸傳輸時滯,可以誘導異常β 振蕩的產生.

圖3 (a) STN 放電速率關于傳輸時滯的分岔圖.共振模型時間歷程圖: (b) 健康狀態,(c)帕金森病狀態和(d)共振模型相圖Fig.3 (a) Bifurcation diagram of the firing rate of the STN population STN against the transmission delay.Time series of the resonance model:(b) the healthy state,(c) the Parkinson state and (d) phase diagram of the resonance model

2.2 突觸連接強度誘導異常beta 振蕩

為了研究突觸連接強度的改變對異常β 振蕩的產生和振蕩的振幅的影響,本節分別討論了突觸連接強度 ωCS單獨變化對STN 神經元集群動力學行為的影響以及突觸連接強度 ωCS和ωG1S同時變化對STN 神經元集群動力學行為的影響.

首先探討興奮性神經元集群E 到STN 的興奮輸入連接強度 ωCS對STN 動力學行為的影響.ωCS關于STN 放電速率的分岔圖如圖4(a)所示,由分岔圖可知,當 0＜ωCS＜80 時,STN 的動力學行為表現為振蕩狀態,當 ωCS＞80 時,STN 從之前的振蕩狀態轉變為單穩態.因此,只要 ωCS在大于0 的參數區域內足夠大,可以有效地阻止異常β 振蕩的產生.

圖4 (a)興奮性神經元集群對STN 放電率的影響. ωCS和 ωGeS對STN (b) 振幅和 (c)放電率的影響Fig.4 (a) The effect of excitatory pyramidal neuron on STN firing rate.The effect of ωCSand ωG1Son (b) amplitude and (c) firing rate of STN

為了更全面地探討突觸連接強度對STN 產生β 振蕩的影響,下面討論雙參數 ωCS和 ωG1S變化下STN 的振幅變化,進而分析 ωCS和 ωG1S的整體改變對STN 動力學行為的影響.圖4(b)給出了雙參數ωCS和 ωG1S變化對STN 振幅的影響.從圖4(b)可以看出,當參數 ωCS和 ωG1S取自藍色區域時,STN 振蕩消失,系統達到健康狀態,當參數 ωCS和 ωG1S取在黃色區域內,STN 產生振蕩,對應為帕金森病狀態,振蕩的振幅在黃色區域內較大.為了進一步刻畫這種現象,下面分別選取一些典型的參數來模擬STN的動力學行為.當 ωCS與 ωG1S兩者的作用逐漸增強時,STN 容易發生振蕩,且振幅也逐漸增大.當ωG1S=3.22,ωCS=3 時,系統產生較小的振蕩,當ωG1S,ωCS逐漸增加,比如當ωG1S=8,ωCS=35 時,系統產生高振幅的振蕩,見圖4(c).

2.3 GPi 的相關參數對其振蕩的影響

由于GPi 受GPe 突觸連接強度和突觸傳輸時滯的共同作用,故本節通過考慮振蕩的振幅,來討論GPe 突觸連接強度和突觸傳輸時滯對GPi 振蕩的影響.從圖5(a)中可以看出,參數區域分為三部分,當參數在A 區域變化時,GPi 振蕩,當參數在B 區域時,振蕩的振幅減小,而在區域C 時,GPi 振蕩的振幅較小甚至消失.因此,當較小的GPe 突觸連接強度和較大的突觸傳輸時滯共同作用時,更容易使得GPi 發生振蕩,且振幅越來越大.圖5(b)為圖5(a)對應的時間序列圖,以便更簡潔明了的通過振幅觀察參數對GPi 振蕩的影響.從圖5(b)可知較小的和較大的會促使GPi 產生振蕩.

圖5 和 對GPi (a)振幅和(b)放電率的影響Fig.5 The effect of and on (a) amplitude and (b) firing rate of GPi

圖5 和 對GPi (a)振幅和(b)放電率的影響 (續)Fig.5 The effect of and on (a) amplitude and (b) firing rate of GPi (continued)

3 結論

本文結合PD 相關生理理論,分岔理論,從建模分析的角度出發,對皮質-丘腦底核-蒼白球外側共振模型進行拓展,通過分岔分析和數值模擬揭示了突觸傳輸時滯和突觸連接強度對PD 的動力學機制的影響.結果表明,突觸傳輸時滯的增加可以誘導異常β 振蕩的產生.其次,發現丘腦底核同時受到興奮性神經元集群和蒼白球外側較強的促進作用時更容易發生振蕩.最后,通過分析β 振蕩的振幅對GPi 相關參數的依賴性,發現較小的GPe 突觸連接強度和較大的突觸傳輸時滯使得GPi 產生振蕩.希望本文的研究結果能夠為研究帕金森病的機理提供一些參考.