參芪益心湯治療慢性心力衰竭療效和安全性的系統評價*

陳鵬飛，郭 明,2，苗麗娜,3，歐陽嘉慧,3，郭曉琳，杜健鵬,2

（1.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091；2.中國中醫科學院西苑醫院心血管病研究中心，北京 100091；3.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029；4.山西中醫藥大學，山西 太原 030000）

心力衰竭（heart failure，HF）簡稱心衰，是一種由于心臟結構和/或功能異常而導致心室充盈和/或射血功能受損的臨床綜合征，主要表現為呼吸困難、體液潴留和運動耐量下降等[1]。流行病學調查顯示，我國現有心衰患者450萬人，且隨著人口老齡化加劇，冠心病和高血壓的發病率上升及各種危險因素的增加，慢性心力衰竭患病率逐年增高[2-3]。西醫目前治療慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）主要以腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）抑制劑、利尿劑、擴血管藥物、β受體阻滯劑、抗心力衰竭等藥物治療為主，但容易造成用藥抵抗[4]，且改善及預后情況不一。而中醫藥治療CHF具有多靶點、多途徑、副作用小、受眾廣等優勢，已成為一種新趨勢、新思路。

參芪益心湯由太子參、黃芪、制附子、桂枝、丹參、赤芍、麥冬、五味子、葶藶子、五加皮、甘草組成，具有益氣溫陽、活血利水功效，在治療CHF上取得了良好的臨床療效[5]。目前臨床上已有較多關于參芪益心湯治療CHF的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），但研究普遍樣本量不足，參考性不強。因此，為探討參芪益心湯治療CHF的有效性及安全性，本研究收集相關的RCT進行系統評價，以期為其臨床使用提供循證醫學參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準（1）參芪益心湯加減治療CHF的RCT。（2）納入病例需明確診斷為CHF，導致CHF的原因不限，納入對象的年齡、性別、民族及病例來源不限，心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級。（3）對照組采用CHF常規西醫治療，包括利尿劑、血管擴張劑、強心劑、醛固酮受體拮抗劑或血管緊張素轉換酶抑制劑及β-受體阻滯劑等指南或/和專家共識推薦的其他藥物。治療組采用常規西藥合用參芪益心湯治療。（4）結局指標為臨床有效率、6 min步行距離、左室射血分數、左室端軸縮短率、舒張早期及晚期充盈速度、心率變異性指標（SDNN、SDANN、RMSSD）、匹茲堡睡眠質量評分。

1.2 排除標準（1）非隨機對照研究；（2）單純描述性研究；（3）缺少結局指標研究；（4）動物實驗類研究；（5）綜述；（6）經驗報道；（7）用藥不符合納入標準的研究。

1.3 文獻檢索策略 檢索中國知網數據庫（CNKI）、萬方數據庫（WanFang Data）、中國科技期刊數據庫（VIP）、PubMed、Web Of Science、Cochrane Library和Embase數據庫，檢索自建庫至2021年7月1日所有應用參芪益心湯治療CHF的RCT。中文檢索詞為：（參芪益心湯or參芪益心方）and（心力衰竭or心衰or心功能不全or喘證）；英文檢索詞為：（Shenqi Yixin Decoction）AND（chronic cardiac failure OR chronic heart failure）。

1.4 文獻篩選與信息提取 檢索得到的文獻首先通過Note-Express軟件剔除各數據庫中重復文獻，再由兩名數據員獨立閱讀文獻標題及摘要，根據排除標準初步剔除明顯不符合要求的文獻。再閱讀全文復篩，嚴格根據納入標準確定最終納入文獻。制作文獻信息提取表，進行信息提取及交叉核對，提取文獻信息，包括作者及發表年份、樣本量、年齡區間、干預措施、療程及觀察指標等。如遇意見不統一則討論商定或交由第三方裁定。

1.5 文獻質量評價 根據Cochrane圖書館推薦的評估風險偏倚工具，對所納入的研究進行偏倚風險評估及方法學評價。由兩名研究員獨立評價并交叉核對結果，評價結果按照“低風險”“高風險”“不清楚”為標準進行判定，若評價結果不同則交由第三方裁定。

1.6 統計學方法 應用Review Manager5.4軟件進行數據分析，計數資料效應指標采用相對危險度（RR）進行分析，計量資料使用均方差（MD）或標準化均數差（SMD）分析，二者區間估計均用95%可信區間（CI）表示，以P＜0.05為差異有統計學意義。運用χ2分析納入文獻的異質性，若各研究間異質性較?。≒＞0.1，I2＜50%），則使用固定效應模型進行Meta分析；反之，選用隨機效應模型分析，若數據無法合并則行描述性分析。采用漏斗圖分析納入文獻量＞10篇的結局指標資料的分布狀態，評估是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索后共獲得中文文獻153篇，英文文獻0篇。剔除重復79篇，初篩剔除41篇，復篩剔除14篇，最終19篇文獻符合納入標準，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征 納入19項RCT研究[6-24]，1 804例患者，治療組903例，對照組901例，納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入文獻的質量評價 對納入的19項研究進行方法學質量評價。共有19項研究[6-24]采用隨機分組，其中6項研究[7,10,16-17,23-24]采用隨機數字表法分組，1項研究[11]采用電腦隨機分組法，均評為“低風險”；2項研究[20-21]采用入院先后順序法，1項研究[18]采用入組單雙號法，均評為“高風險”；其他研究未說明具體的隨機序列產生方法，評為“不清楚”。對于分配隱藏、是否使用盲法，所有研究均未明確報道，評為“不清楚”。對于選擇性報道，所有文獻數據均具有完整性，因此評為“低風險”。其他偏倚均未報道，評為“不清楚”。（見圖2）

圖2 納入文獻偏倚風險評價圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床有效率 16項RCT[6-7,9-17,19-22,24]對臨床有效率進行了評價。各項研究間無異質性（P=0.72，I2＝0%），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，治療組的臨床有效率高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.23，95%CI(1.18,1.29)，P＜0.000 01]。（見圖3）

圖3 臨床有效率比較的森林圖

2.4.2 6 min步行距離 5項RCT[8-10,14,18]對6 min步行距離進行了評價。各項研究間有較大的異質性（P=0.002，I2=77%），故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，治療組CHF患者6 min步行距離明顯長于對照組，差異有統計學意義[MD=104.02，95%CI（83.15，124.89），P＜0.000 01]。（見圖4）逐一剔除各研究以探索異質性來源，發現去掉文獻[10]后，異質性明顯降低（P=0.07，I2=58%），考慮異質性大的原因可能與該研究的樣本量較大有關。

圖4 6 min 步行距離比較的森林圖

2.4.3 心功能指標

2.4.3.1 左室射血分數（LVEF）15項RCT[8-13,15-20,22-24]對左室射血分數進行了評價。各項研究間有較大的異質性（P＜0.000 01，I2=89%），故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，治療組患者LVEF水平明顯高于對照組，差異有統計學意義[MD=7.63，95%CI（5.93，9.33），P＜0.000 01]。（見圖5）逐一剔除各研究以探索異質性來源，發現去掉文獻[17]、[24]后，異質性明顯降低（P=0.000 2，I2=67%），考慮異質性大的原因可能與該兩項研究療程較長有關。

圖5 左室射血分數比較的森林圖

2.4.3.2 左室端軸縮短率（FS）10項RCT[9-13,15-16,18-20,22]對左室端軸縮短率進行了評價。各項研究間無異質性（P=0.46，I2=0%），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，治療組CHF患者FS水平明顯高于對照組，差異有統計學意義[MD=6.54，95%CI（5.81，7.27），P＜0.000 01]。（見圖6）

圖6 左室端軸縮短率比較的森林圖

2.4.3.3 舒張早期及晚期充盈速度（E/A）9項研究[9-13,15,18-20,22]對舒張早期及晚期充盈速度進行了評價，各項研究間無異質性（P=0.66，I2=0%），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，治療組CHF患者E/A水平明顯高于對照組，差異有統計學意義[MD=0.16，95%CI（0.13，0.19），P＜0.000 01]。（見圖7）

圖7 舒張早期及晚期充盈速度比較的森林圖

2.4.4 心率變異性 2項研究[6-7]對全部竇性心博RR間期的標準差（SDNN）、RR間期平均值標準差（SDANN）、相鄰RR間期差值的均方根（RMSSD）進行了評價。各項研究間無異質性，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，治療組患者心率變異性改善情況明顯優于對照組，差異統計學意義，其中：SDNN[MD=12.62，95%CI（10.27，14.97），P＜0.000 01]、SDANN[MD=10.01，95%CI（7.39，12.62），P＜0.000 01]、RMSSD[MD=7.55，95%CI（6.22，8.89），P＜0.000 01]。（見圖8）

圖8 心率變異性各指標比較的森林圖

2.4.5 睡眠質量 2項研究[6-7]對匹茲堡睡眠質量評分進行了評價。各項研究間有較大異質性（P=0.06，I2=71%），故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，治療組患者睡眠質量改善情況明顯優于對照組，差異有統計學意義[MD=-3.44，95%CI（-4.57，-2.30），P＜0.000 01]。（見圖9）

圖9 匹茲堡睡眠質量評分比較的森林圖

2.4.6 不良反應發生情況 4篇文獻[7,14-16]提及了不良反應的發生情況，其中2篇文獻[7,16]報告治療期間兩組患者血常規、肝腎功能均正常，未出現不良反應；劉躍華[15]報告了治療組出現1例頭暈病例，對照組出現1例惡心病例；尚加芬[14]報告了治療組出現1例惡心病例，對照組出現3例惡心、2例嘔吐、1例頭暈病例。

2.5 敏感性分析 對異質性較大的結局指標進行敏感性分析，采用逐一剔除各個研究的方法，結果顯示整體效應值無明顯改變。說明即使存在異質性，但整體效應值穩定。

2.6 發表偏倚評價 對臨床有效率及LVEF分析結果進行漏斗圖偏倚分析。兩個漏斗圖的研究效應的點均大致呈對稱分布，提示臨床有效率及LVEF的Meta分析結果存在發表偏倚的可能性較小。（見圖10～11）

圖10 臨床有效率發表偏倚分析漏斗圖

圖11 左室射血分數發表偏倚分析漏斗圖

3 討論

參芪益心湯是臨床上用于治療慢性心力衰竭的有效方劑，具有益氣溫陽強心、活血利水養陰功效。該方由太子參、黃芪、制附子、桂枝、丹參、赤芍、麥冬、五味子、葶藶子、五加皮、甘草組成。太子參、黃芪合而為君藥，二者相伍有益氣溫陽利水之效；桂枝、制附子為臣藥，二者為溫熱之品，以達助陽散寒之效，并具有壯陽強心之用；丹參、赤芍為臣藥，以達活血化瘀通滯之功；茯苓、葶藶子、五加皮為臣藥，具有寧心利水滲濕的功效；佐以麥冬、五味子補陰斂液，以達陰中求陽之目的；甘草為使藥，調和諸藥。君臣佐使合而為用，相輔相成，以益氣溫陽強心為本，輔以活血化瘀通絡藥，使瘀血自除，脈道通暢，佐用利水消腫藥以治其標。方中君藥太子參的主要成分為人參皂苷Rb1?，F代藥理研究表明人參皂苷Rb1可以通過調節與心肌細胞凋亡相關的蛋白和mRNA，從而起到抑制心肌凋亡，提高心肌細胞耐缺氧的作用[25]。黃芪的主要有效成分為黃芪甲苷?，F代研究分析證實黃芪甲苷可以增強受損心肌細胞線粒體活性，提供更多能量代謝，促進端粒酶反轉錄酶的表達，并抑制脂質過氧化的損傷，減慢心肌細胞凋亡速度，對心肌細胞有很好的保護作用[26-27]。前期的臨床研究證實，參芪益心湯能夠有效改善慢性心力衰竭患者臨床癥狀和提高生活質量，并且能夠調控凋亡基因，抑制受損心肌細胞凋亡，從而有效改善心臟功能[9]。動物實驗研究發現，本方能抑制慢性心力衰竭模型大鼠心肌纖維化，改善心室重塑，降低血清NT-proBNP水平[28]；參芪益心顆粒能改善慢性心力衰竭大鼠心臟指數、左室指數，并改善心肌K+、Na+離子代謝，調整血漿血管緊張素Ⅱ（AⅡ）水平[29]；參芪益心方能增加慢性心力衰竭大鼠心肌細胞的磷酸肌酸和三磷酸腺苷含量，下調解偶聯蛋白2的表達，從而改善大鼠的心臟功能[30-31]。由此提示參芪益心湯是治療慢性心力衰竭有效方劑，有很好的臨床及實驗依據。

CHF是諸多心血管疾病的終末階段，亦是重要的死亡原因。研究發現心臟前、后負荷過重，心肌收縮舒張功能減弱，心室順應性降低及心室重構是影響心排血量的重要因素，且上述因素可影響心臟充盈射血功能[32-33]。LVEF、FS、E/A是心臟超聲檢查常用參數，可較好反映心臟的收縮舒張功能。6 min步行距離是通過步行距離的長短來判斷心功能強度、活動耐量的臨床常用檢測手段。由于CHF病程長并且可損傷心臟自主神經系統，可導致心律失常或失眠，而心率變異性是反映心臟自主神經損傷最為敏感的指標，亦是評價CHF患者自主神經功能的有效方式[34]。

本研究的局限性：（1）本研究納入的文獻總體質量不高，所有文獻均未提及分配隱藏及是否采用盲法，可能會導致偏倚風險；（2）西藥的種類、療程、劑量不同，因此異質性可能較高；（3）納入文獻間參芪益心湯藥物用量、藥物質量、藥物制法及療程的不一致，可能造成臨床異質性較大；（4）未限定引起心力衰竭的具體原因，且西藥干預措施及合并疾病的不同，可能造成臨床異質性較大。雖然本研究局限性較大，但仍對臨床選用參芪益心湯治療慢性心力衰竭具有一定的參考價值。

4 結 論

本研究證明參芪益心湯聯合西醫常規治療能夠顯著改善CHF患者的臨床癥狀、心功能指標、心率變異性及睡眠質量，提高運動耐量，增強射血分數及心臟收縮舒張功能，且不良反應少，安全性高，有利于提高CHF患者生存質量，改善CHF癥狀，增強心臟功能，可用于CHF的中藥治療。然而，受本研究局限性的影響，所得結論尚需要更多高質量大樣本RCT予以證實。