伊立替康單藥三線及以上治療晚期乳腺癌的有效性和安全性研究

賈思思，孟娜娜，周林靜，何秋立，韓麗娟，張桂芳

（新鄉市中心醫院/新鄉醫學院第四臨床學院，河南 新鄉 453000）

乳腺癌是常見的女性惡性腫瘤，首診時即為晚期的患者預后較差，中位生存期僅為2～3 年，臨床針對此類患者以控制疾病進展、延長生存期為主要目標[1]。NCCN 指南指出，對于晚期乳腺癌患者，若其腫瘤不僅局限于軟組織或骨，且激素受體陽性和激素受體陰性，即有內臟危象者應行化療，但關于單藥或是聯合治療尚無定論[2]。ABC3 共識認為，除外廣泛轉移，腫瘤進展迅速，需迅速緩解癥狀者，單藥化療是優先選擇[3]。紫杉烷類、吉西他濱、蒽環類、長春瑞濱等是NCCN 推薦用于轉移性或復發性乳腺癌的單用治療藥物[4]。但關于既往行紫杉烷類或蒽環類藥物治療或對此類藥物已發生耐藥者，目前臨床尚缺乏標準治療方案。伊立替康在非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌等實體腫瘤治療中可發揮較好的抗腫瘤活性，但在晚期乳腺癌中的應用尚處于起步階段[5]。鑒于此，本研究主要分析伊立替康單藥三線及以上治療晚期乳腺癌的療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018 年1 月—2020 年11 月我院收治的晚期乳腺癌患者60 例作為研究對象。納入標準：①經影像學、病理學證實；②預期生存期≥3 個月；③有可測量病灶，可用CT/MRI 測量；④意識清晰，自愿接受伊立替康單藥化療；⑤資料完整，且均有完整的隨訪資料。排除標準：①使用過伊立替康治療；②依從性差；③嚴重心肝腎等功能障礙。所有研究對象年齡32～64 歲，平均年齡（53.71±8.12）歲；絕經43 例，未絕經17 例；三線34 例，四線及以上26 例；腦轉移4 例，肝轉移25 例，肺轉移31 例，僅軟組織和骨轉移11例；人類表皮生長因子受體陰性29 例，過表達17例，未知14 例；激素受體陽性29 例，陰性31 例。醫院醫學倫理委員會已審核本研究方案（倫申第201710 號），并批準實施；患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

患者治療前均排除化療禁忌，伊立替康（Pfizer Australia Pty Ltd，國藥準字HJ20160577，規格5 ml：0.1g） 單 藥100 mg/m2，d1、d8，21 天 為1 個周期。在每2 周期結束后用MRI 或CT 行療效評價。有效者繼續行單藥化療2 周期，直至發生不可耐受的不良反應或病情進展。期間嚴密注意不良反應發生情況，對癥、及時處理，同時予以保護心臟、保肝、止吐、抑酸等對癥支持治療。

1.3 觀察指標

①臨床療效：根據實體瘤療效統一評價標準[6]，以目標病灶完全消失為完全緩解（CR）；所有可測量病灶直徑之和減小30%為部分緩解（PR）；進展或不符合PR、CR 為病情穩定（SD）；出現新病灶或目標可測量病灶直徑之和增大20%為疾 病 進 展（PD）；（SD+PR+CR）/ 可 評 價 病 例數×100%計為疾病控制率（DCR），（PR+CR）/可評價病例數×100%計為客觀緩解率（ORR）；以4 周期療效評價結果計算DCR 和ORR。②生存期：從患者使用伊立替康單藥治療至出現不可耐受的毒副反應或病情進展計為無進展生存期（PFS），從使用伊立替康單藥治療至死亡或末次隨訪時間計為總生存期（OS）。③安全性：根據美國國立癌癥研究所通用毒性評價標準將不良反應評價為Ⅰ～Ⅳ級。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗；PFS、OS 采用Kaplan-Meier 曲線表示；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效分析

截至2020 年11 月，41 例患者死亡，19 例患者仍生存，其中4 例患者治療未結束。隨訪時間2～30 個月，中位隨訪8.4 個月。60 例患者總計化療194 周期，其中PD 為47 例，SD 為12 例，PR為1 例，CR 為0 例，DCR 為21.67%（13/60），ORR 為1.67%（1/60）。

2.2 生存期分析

60 例患者中位PFS 為77 d，中位OS 為301 d。PFS、OS 的Kaplan-Meier 曲線見圖1～圖2。

圖1 PFS 的Kaplan-Meier 曲線

圖2 OS 的Kaplan-Meier 曲線

2.3 安全性分析

60 例患者治療期間Ⅰ/Ⅱ級不良反應分別為惡心33.33%，乏力25.00%，嘔吐13.33%，貧血35%，腹瀉16.67%，血小板減少3.33%，中性粒細胞減少33.33%；Ⅲ級不良反應以腹瀉和中性粒細胞減少為主，均為10.00%，貧血、嘔吐分別為3.33%，惡心為1.67%；未發生Ⅳ級不良反應及治療相關性死亡，見表1。

表1 伊立替康單藥治療的不良反應情況[n（%）]

3 討論

3.1 療效

化療是乳腺癌治療的重要手段之一，紫杉烷類和蒽環類藥物是較為有效的化療藥物，但二者在疾病早期應用逐漸廣泛，加之耐藥性和劑量限制性毒性等，導致二線以后的治療選擇難度較大[7]。伊立替康屬半合成喜樹堿類衍生物，具有水溶性，可經抑制細胞拓撲異構酶（Topo Ⅰ）以達到抗腫瘤活性，Topo Ⅰ抑制劑在到達細胞內后，可共價結合Topo Ⅰ-DNA，阻滯DNA 復制過程，斷裂的DNA 在細胞內不斷累積，最終導致細胞凋亡[8]。Perez EA 等[9]對103 例晚期乳腺癌患者進行分析，其中52 例患者使用伊立替康獲得的RR 為23%。本研究隨訪時間2～30 個月，60 例患者總計化療194 周期，DCR 為21.67%，ORR 為1.67%。本研究結果與上述研究相比，ORR 值較低，其原因可能與患者治療線數及既往藥物治療情況有關，但仍提示晚期乳腺癌患者采用伊立替康單藥三線及以上治療有一定的效果。究其原因：伊立替康為細胞周期S 期特異性抑制藥，具有殺瘤活性強的優點，可通過引起細胞DNA 斷鏈，引起細胞死亡，有效提高對晚期乳腺癌的治療效果[10]。

3.2 生存期

晚期乳腺癌患者的預后較差，生存時間較短，如Perez EA 等[9]對52 例患者使用伊立替康治療，結果患者中位PFS 為3.2 個月，OS 為9.6 個月。本研究結果顯示，60 例患者中位PFS 為77 d，中位OS 為301 d，提示晚期乳腺癌患者采用伊立替康彈藥三線及以上治療的生存期滿意。分析原因：伊立替康作為S 期特異性的半合成可溶性喜樹堿類衍生物，可通過抑制拓撲異構酶Ⅰ，來對DNA的復制及細胞的分裂進行干擾，不僅具有殺滅腫瘤細胞的能力，并對放療有增敏作用，可對放射損傷癌細胞的修復進行抑制，同時伊立替康對于一線、二線治療藥物耐藥病例仍有效，可提高臨床治療效果，延長晚期乳腺癌患者的生存期[11]。

3.3 安全性

本研究中治療期間Ⅰ/Ⅱ級不良反應分別為惡心33.33%，乏力25.00%，嘔吐13.33%，貧血35%，腹瀉16.67%，血小板減少3.33%，中性粒細胞減少33.33%；Ⅲ級不良反應以腹瀉和中性粒細胞減少為主，均為10.00%，貧血、嘔吐分別為3.33%，惡心為1.67%；未發生Ⅳ級不良反應及治療相關性死亡，與Perez EA 等[9]研究結果相一致，表明晚期乳腺癌患者采用伊立替康單藥治療可表現出良好的療效和耐受性，原因可能是晚期乳腺癌患者可耐受伊立替康單藥化療，多數毒副反應經對癥治療可緩解[12]。

綜上所述，伊立替康單藥三線及以上治療既往使用紫杉烷類和蒽環類藥物治療的晚期乳腺癌患者可取得一定療效，在PFS 和OS 均有獲益，單藥化療的耐受性和安全性良好，是晚期乳腺癌三線及三線以上可以考慮的治療選擇之一。本研究的不足之處在于樣本量較少，對于伊立替康單藥治療已應用過紫杉烷和蒽環類藥物耐藥的多線晚期乳腺癌患者的臨床療效和安全性尚需要進一步、大樣本的臨床研究進行證實。