6月齡內小嬰兒川崎病冠狀動脈病變超聲心動圖評估標準的對比研究

秦鳴， 董娟， 杜穎， 張琛， 陳晨， 李揚

川崎病是一種急性、發熱性血管炎，主要累及全身中、小動脈，特別是冠狀動脈，約15%～20%未經治療的患兒會發生冠狀動脈病變(coronary artery lesions，CAL)，包括冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤(coronary artery aneurysm，CAA)形成、冠狀動脈狹窄和閉塞等[1]。臨床實踐中，識別CAL已成為確診川崎病及指導治療方案的核心，超聲心動圖因其無創性和簡便性而成為了首選和主要手段[2]。

既往臨床上診斷CAL的標準是根據不同年齡階段冠狀動脈內徑的實際測量絕對值來判斷，這種方法直觀、方便，但是兒童是一個不斷生長的群體，冠狀動脈內徑會隨其生長指標如體質量、身高、體表面積等變化，而年齡越小，嬰兒的體質量及體表面積分布范圍越大，其冠狀動脈內徑值的跨度也越大，更需要合適的方法來具體反映個體冠狀動脈的真實情況[3-4]。

2017年美國心臟病協會(AHA)的《川崎病的診斷、治療及遠期管理——美國心臟病協會對醫療專業人員的科學指南》[1](簡稱《指南》)、2020年日本循環學會(JCS)修訂的《川崎病診斷指南第6次修訂版》[5]以及2020年JCS聯合日本心臟外科學會(JSCS)共同發布的《川崎病心血管后遺癥的診斷和管理指南(JCS/JSCS 2020)》[6]均推薦使用經體表面積校正的Z值評估CAL。其中，AHA《指南》推薦應用日本Kobayashi等[7]及加拿大Dallaire等[8]這兩種Z值計算方法來評價兒童冠狀動脈。鑒于我國尚未建立相關標準，2020年中華醫學會的《川崎病冠狀動脈病變的臨床處理建議》[9](簡稱《建議》)中也推薦了這兩種Z值計算系統。本研究應用超聲心動圖評估6月齡內小嬰兒川崎病的冠狀動脈，將絕對值法與Kobayashi、Dallaire兩種Z值計算方法的結果進行對比分析，從而為臨床診治提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2019年1月至2020年12月于徐州醫科大學附屬徐州兒童醫院心血管內科住院治療的6月齡內川崎病患兒85例為研究對象，其中男56例，女29例，男女比例1.93∶1；年齡45 d至6個月，平均(4.04±1.14)個月；靜脈用丙種球蛋白時間5～22 d，平均(6.86±3.02)d；其中，12例(14.1%)為不典型川崎病。

1.2 診斷標準 采用2017年AHA《指南》制訂的川崎病診斷標準。即(1)典型川崎病：發熱≥5 d，伴下列5項臨床表現中4項或以上者，并排除其他疾病。①四肢末端改變，即急性期手足硬性水腫、掌跖紅斑，恢復期指(趾)端膜樣蛻皮；②多形性皮疹；③雙側非化膿性眼球結膜充血；④口唇潮紅、皸裂，口腔黏膜彌散性充血，舌乳頭突起、充血呈草莓舌；⑤頸部非化膿性淋巴結腫大，直徑>1.5 cm。(2)不完全川崎?。喊l熱≥5 d，具有上述5項臨床表現中2項或3項，存在CAL，并排除其他疾病。

1.3 納入標準 (1)符合川崎病的診斷標準；(2)年齡6月齡內；(3)入院前均未給予靜脈注射免疫球蛋白和口服阿司匹林等治療；(4)入院前2個月內未使用過免疫抑制劑、調節劑及激素類藥物等進行治療；(5)患兒家屬知情同意，且本研究經本院倫理委員會審核通過。

1.4 排除標準 (1)存在冠狀動脈發育先天異常的患者；(2)存在可能導致冠狀動脈增粗的先天性心臟病，如主動脈瓣上狹窄、冠狀動脈瘺等的患者。

1.5 方法

1.5.1 超聲心動圖檢查 使用Philips IE 33彩色多普勒超聲診斷儀，S8-3探頭，頻率3.5～8 MHz。檢查應于患兒睡眠時進行，必要時給予鎮靜。除了標準的胸骨旁、心尖、劍下和胸骨上切面對患兒心臟解剖和血流的常規檢查外，重點對冠狀動脈進行檢查，主要測量左冠狀動脈主干(left main coronary artery，LMCA)、左前降支(left anteriordescending coronary artery，LAD)近段、左回旋支(left circumflexcoronary artery，LCX)及右冠狀動脈(right coronary artery，RCA)等，按照2020年中華醫學會《建議》[9]中的冠狀動脈測量位置進行測量。測量時應注意：(1)測量時應盡量使冠狀動脈垂直于聲束，此時可以獲得最佳分辨率(軸向分辨率)。(2)在監視器屏幕的中央區域觀察冠狀動脈，測量前將其放大2～4倍或使用ZOOM模式，存儲動態圖像，進行回放測量。(3)應避免放大未經適當優化的圖像，此時并不會提高其分辨率。(4)測量應在舒張早期，此時超聲衰減較小，心臟靠近胸壁，可以近距離觀察冠狀動脈。(5)測量冠狀動脈內緣至內緣的最大距離，應避免在冠狀動脈開口或分叉處測量，同一部位測量3次取其平均值。

1.5.2 CAL的評估方法 (1)絕對值法《諸福棠實用兒科學》(第8版)標準[10]：內徑<2.5 mm為正常，<4 mm為輕度擴張或小型CAA，4～7 mm為中型CAA，≥8 mm為巨大CAA。(2)Z值法采用日本Kobayashi(簡稱KZ法)及加拿大Dallaire(簡稱DZ法)兩種Z值計算方法，采集患兒的性別、身長、體質量及各冠狀動脈的內徑絕對值，輸入Z值計算器(https://kwsd.info)，得出各冠狀動脈的Z值。2020年中華醫學會《建議》[9]中的標準：2

2 結果

2.1 各冠狀動脈節段的測量數值 LMCA測量值為1.6～4.8 mm，平均(2.46±0.55)mm；LAD測量值為1.3～4.6 mm，平均(2.25±0.71)mm；LCX測量值為1.2～3.9 mm，平均(1.79±0.49)mm；RCA近段測量值為1.3～5.9 mm，平均(2.22±0.78)mm。

2.2 CAL評估方法比較 絕對值法評估CAL共37例(43.5%)，KZ法評估CAL共72例(84.7%)，較絕對值法增加了0.95倍，DZ法評估CAL共63例(74.1%)，較絕對值法增加了0.70倍，差異有統計學意義(Cochran′sQ檢驗，χ2=56.629，P<0.001)。兩兩比較(經Bonferroni法校正)，絕對值法與DZ法、絕對值法與KZ法的結果差異有統計學意義(調整后均P<0.001)，KZ法與DZ法之間差異無統計學意義(調整后P=0.187)。

絕對值法評估中大型CAA共5例(5.9%)，KZ法10例(11.8%)，DZ法10例(11.8%)，差異有統計學意義(Cochran′sQ檢驗，χ2=8.333，P=0.016)。兩兩比較(經Bonferroni法校正)，絕對值法與DZ法、絕對值法與KZ法的結果差異有統計學意義(調整后均P=0.037)，KZ法與DZ法之間差異無統計學意義(調整后P=1.000)。結果見圖1。

圖1 三種CAL判斷方法比較(n)

2.3 按性別分組，對各冠狀動脈節段的Z值進行一致性分析

2.3.1 配對t檢驗 各冠狀動脈節段的KZ值與DZ值進行配對t檢驗。結果顯示，男孩的LMCA、LAD、LCX、RCA及女孩RCA的兩種Z值的差異有統計學意義，即一致性較差(t=16.756、-5.385、-2.034、5.081、13.345，P=0.000、0.000、0.047、0.000、0.000)，女孩LMCA、LAD、LCX的兩種Z值的差異無統計學意義，即一致性較好(t=0.736、-1.156、-0.036，P=0.468、0.257、0.972)。結果見表1。

2.3.2 Bland-Altman法 各冠狀動脈節段的KZ值與DZ值進行Bland-Altman一致性檢驗，結果見圖2、圖3，具體參數見表2。

表1 各冠狀動脈節段KZ值與DZ值的配對t檢驗

表2 各冠狀動脈節段KZ值與DZ值的Bland-Altman分析

由表2可以發現，男孩LCX的差值均數為-0.07，LoA的最大差值-0.54，距離0較近，一致性較好。同理，男孩LMCA、RCA與女孩LMCA的一致性較好。女孩LCX的差值均數為-0.00，LoA的最大差值-1.11，距離0稍遠，一致性中等。同理，女孩LAD的一致性中等。女孩RCA的差值均數為0.57，LoA的最大差值1.02，均距離0較遠，一致性較差。同理，男孩LAD的一致性較差。

圖2 男孩KZ與DZ之間各冠狀動脈節段的Bland-Altman法分析

圖3 女孩KZ與DZ之間各冠狀動脈節段的Bland-Altman法分析

由圖2、圖3可以發現，在<2的均值范圍內，除了女孩RCA外，其余冠狀動脈各節段總體一致性較好。在2～5的均值范圍內，女孩LMCA、LAD的一致性較好。而在>5的均值范圍，所有節段的一致性均不佳。

2.3.3 加權Kappa檢驗 根據兩種方法得出的Z值分別判斷CAL程度，并進行加權Kappa一致性檢驗。結果顯示，女孩LAD及男孩LCX、RCA、LMCA的一致性強(Kappa=0.950、0.946、0.892、0.875，均P<0.001)，男孩LAD及女孩LMCA、LCX的一致性較好(Kappa=0.764、0.731、0.665，均P<0.001)，女孩RCA的一致性中等(Kappa=0.598，P=0.001)。結果見表3。

表3 各冠狀動脈節段KZ法與DZ法的CAL程度對比(n，無/冠狀動脈擴張或小型CAA/中型CAA/巨大CAA)

2.3.4 對一致性結果進行賦值 分為0、1、2(0記為較差，1記為中等，2記為較好)，匯總三種一致性分析方法，結果女孩RCA一致性總分最低，其次是男孩LAD，女孩LMCA的一致性總分最高，即女孩LMCA兩種Z值結果的一致性較高，女孩RCA與男孩LAD則相對較差。結果見表4。

表4 各冠狀動脈節段兩種Z值一致性結果匯總

3 討論

流行病學顯示，近10～20年內中國川崎病的發病率表現為明顯上升趨勢，發病年齡高峰是≤1歲，約占患者總數56%[11]，其中發病年齡6個月以內的約占10%～17%[12-14]。既往的文獻多采用絕對值法判斷CAL，報道了中國6月齡內小嬰兒川崎病的CAL發生率為33.3%～65%[12-13,15]，Singh等[16]報道印度6月齡內小嬰兒川崎病中35%發生了CAL。本研究中，絕對值法判斷CAL有37例，占43.5%，與既往文獻近似。

近年來，研究者們發現傳統的以年齡階段劃分的CAL診斷標準不能具體反映個體冠脈的真實情況，有較大的局限性[1]，Manlhiot等[17]研究也指出臨床上的許多患者低估了CAA的嚴重程度。因此，越來越多的研究開始應用經體表面積校正的標準化Z值來界定川崎病的冠狀動脈內徑變化。Moreno等[18]研究表明在拉丁美洲6月齡內小嬰兒川崎病中有53.8%患有動脈瘤或巨大動脈瘤，Salgado等[19]報道62%的6月齡內小嬰兒川崎病中存在CAL，其使用的是KZ法并以Z值≥2.5為判斷擴張的標準。Yoon等[20]報道韓國6月齡內小嬰兒川崎病中30.8%發生了CAL，Mastrangelo等[21]報道意大利6月齡內小嬰兒川崎病中57.9%發生了CAL，但其均并未說明其使用的是哪種Z值方法。本研究使用Z值法評估后，CAL的病例較絕對值法大幅增加，其中KZ法增加了0.95倍，DZ法增加了0.70倍，顯示出既往對于6月齡內小嬰兒川崎病的CAL有低估的可能。此外，對于中大型CAA病例的判斷，Z值法也顯著高于絕對值法。

Z值計算公式是不同的醫療中心根據不同人群的正常值進行回歸計算的結果，其必然會有一定的差異，這些差異可能會影響臨床醫師的治療決策[22]。Ogata等[23]對美國和日本的川崎病患者分別應用不同的Z值計算方法，結果顯示DZ法的陽性率更高，Kim等[24]研究也顯示了類似的結果。而張明明等[25]研究認為Dallaire及Kobayashi兩種Z值計算方法對于中國人群CAL的檢出率一致性較好。Liu等[26]報道了6種Z值方法在中國人群的使用情況，其中DZ法的陽性病例最多。本研究所針對的6月齡內小嬰兒川崎病中，KZ法的陽性病例最多，與以往的文獻不同，表明其在實際運用中，針對不同年齡人群，存在一定的差異，尤其是在小年齡段中。由于小年齡段的嬰兒身長、體質量存在性別差異，女孩體表面積普遍較男孩小，而區別于其他Z值計算方法，KZ法是根據性別來計算Z值，這可能是其在小年齡段CAL檢出率較高的原因。

本研究按性別對各冠狀動脈節段的Z值進行一致性分析，三種檢驗方法結果各有不同。配對t檢驗結果表明男孩LMCA、RCA及女孩RCA的KZ值普遍大于DZ值，男孩LAD、LCX的KZ值普遍小于DZ值。Bland-Altman法顯示在正常值附近，除了女孩RCA外，各冠脈節段的兩種Z值的得分都較為一致，即排除CAL的時候較為一致，而女孩RCA整體KZ值都要高于DZ值，且差值較大。此外，在評估較大的冠狀動脈內徑時，各節段的Z值差異都較大，均是KZ值小于DZ值。各冠狀動脈節段兩種Z值CAL程度的Kappa值也有一定的差異，其中女孩RCA的一致性最低，表現為KZ的程度普遍高于DZ，其次是女孩LCX、LMCA及男孩LAD，而男孩LMCA、LCX、RCA及女孩LAD的一致性強。Ronai等[27]研究比較了歐美地區常用的三種Z值計算方法，結果同樣顯示其Z值在正常范圍附近具有良好的一致性，而在較大的冠狀動脈數值上差異很大。由于冠狀動脈內徑極值的變化越大，通過不同方法計算得出的Z值的異質性也越大，而Z值的重要意義就在于可以合理地評估小年齡段川崎病中CAL，這就需要我們正確的認識不同Z值計算方法的差異。

綜上所述，對于6月齡內的小嬰兒川崎病，經體表面積校正的Z值法判斷CAL的程度要遠大于絕對值法，而Kobayashi、Dallaire兩種Z值計算方法評估各冠狀動脈節段的一致性各有不同，這些差異可能會影響到臨床醫師對于CAL的風險分級。因此，當我們在臨床實踐應用Z值法評估川崎病中CAL時，建議在報告中注明患兒的身高、體質量及體表面積，并列出使用的是何種Z值計算標準，以便于臨床管理更為精細化、合理化。