胎齡<34周呼吸窘迫綜合征早產兒1歲時神經心理發育的隨訪研究

袁偉明， 唐亮

隨著現代圍產醫學危重癥救治技術的不斷發展，具有極限生存活力的早產兒存活率有了明顯提高[1]。據統計，中國15家醫院13 701名早產兒出院存活率從胎齡24～27周的68.2%上升到34～36周的99.4%，總體存活率高達98.1%[2]。但由于早產兒各組織器官及功能發育不成熟，生后并發癥的發生率并沒有得到相應減少，且隨著極早或超早早產兒存活率的提高而有增加的趨勢[3]。早產兒合并嚴重并發癥不僅威脅其出院存活率，且將對遠期神經心理發育產生不良影響[4]。研究表明，除出生窒息、高膽紅素血癥、Ⅲ/Ⅳ級顱內出血、腦室周圍腦白質軟化等高危因素外，呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)同樣可損害早產兒神經發育[5-6]。因此，本研究通過對本院240例隨訪早產兒進行神經發育商評估，旨在了解RDS早產兒1歲時神經心理發育狀況，為進一步改善其預后提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2016年1月至2019年12月在本院產科分娩，生后收治NICU住院治療，且出院后定期在高危兒門診隨訪滿1年的240例早產兒作為研究對象，根據早產兒在新生兒期是否合并RDS分為RDS組99例和非RDS組141例。

1.2 診斷標準 參照《實用新生兒學》第5版中關于RDS的診斷標準[7]。

1.3 納入標準 (1)符合RDS的診斷標準；(2)早產兒；(3)患兒家屬知情同意，并通過醫院倫理委員會審核批準。

1.4 排除標準 患有遺傳代謝性病家族史、嚴重的先天性中樞神經系統或其他器官發育畸形、存在染色體基因異常、圍產期病歷資料或隨訪數據不完整者。

1.5 方法

1.5.1 資料收集 從本院產科-新生兒科電子病歷系統收集早產兒的基本信息，包括姓名、性別、胎齡、出生體質量、胎次、分娩方式、住院時間、有無高危因素(小于胎齡兒、妊娠高血壓、妊娠高血糖、宮內窘迫、出生窒息、試管嬰兒、胎膜早破>18 h、產前是否使用激素等。

1.5.2 隨訪及干預 所有早產兒出院2 d后回高危兒門診隨訪，糾正胎齡6月齡前每個月隨訪1次，后半年依個體情況每2～3個月隨訪1次，直至糾正胎齡2歲。隨訪時監測體格生長情況，包括身長、體質量和頭圍測量，并用生長發育圖直觀表現，同時給予營養評估及指導，并定期監測神經心理發育狀況，早期發現生長發育偏離問題，及時進行個體化干預。

1.5.3 神經心理發育診斷標準 采用Gesell發育量表進行早產兒神經心理發育評估。評估內容包括適應性、大運動、精細運動、語言和個人社交5個能區，并結合每項評分得出綜合發育商(development quotient，DQ)。DQ≥130分為優秀，115～129分為聰明，85～114分為中等智能，70～84分為中下智能，DQ≤69分為低智能。DQ≥85分為神經發育正常，DQ<85分為神經發育異常。

2 結果

2.1 兩組早產兒的基本情況 共納入早產兒240例，其中男143例，女97例。包括RDS早產兒99例(42.2%)，非RDS早產兒141例(58.8%)。兩組早產兒出生體質量、性別、分娩方式、小于胎齡兒、妊娠高血壓、妊娠高血糖、宮內窘迫、出生窒息、試管嬰兒比較差異無統計學意義(P>0.05)。胎齡、雙/多胎、胎膜早破>18 h、產前使用激素、機械通氣時間、住院時間比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組早產兒基本情況比較

2.2 RDS早產兒和非RDS早產兒1歲時的體格生長情況 見表2。兩組早產兒1歲時體質量和身長比較差異無統計學意義(P>0.05)，頭圍比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 RDS早產兒和非RDS早產兒神經發育狀況 見表3，兩組早產兒1歲時語言能力DQ差異無統計學意義(P>0.05)，適應能力、大運動能力、精細動作能力、個人社交能力DQ差異均有統計學意義(P<0.05)。RDS早產兒5個能區DQ異常發生率均高于非RDS早產兒，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.4 RDS對早產兒1歲時神經發育的影響 采用多因素Logistic回歸分析矯正相關影響因素后，發現與非RDS早產兒相比，RDS早產兒在適應能力和語言能力發育落后的風險相對較高，OR值分別為0.460和0.743，差異有統計學意義(P<0.05)；大運動能力、精細運動能力和個人社交能力發育均不存在落后風險，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表2 兩組早產兒1歲體格生長情況比較

表3 兩組早產兒1歲時神經發育狀況比較分)

表4 兩組早產兒1歲時各能區發育異常情況[n(%)]

表5 RDS對早產兒1歲時神經發育影響的Logistic回歸分析

3 討論

早產兒RDS又稱新生兒肺透明病變，指新生兒在出生不久后就出現進行性呼吸困難和呼吸衰竭等癥狀，是引起早產兒新生兒期死亡的主要病因，且胎齡越小，體質量越輕，發病率越高[8]。近年來，隨著NICU危癥救治技術的不斷提高，RDS早產兒的救治成功率明顯提高，但并發顱內出血、動脈導管未閉、肺動脈高壓的風險并未隨之明顯降低[9]，不僅威脅其生命安全，且對遠期神經發育預后產生顯著不良影響。因此，探討RDS早產兒神經發育的隨訪狀況，對于防治RDS早產兒神經發育損傷至關重要。

本研究結果顯示，兩組早產兒在1歲時體質量和身長比較并無顯著差異，但RDS早產兒頭圍生長落后于非RDS早產兒。研究表明，早產兒體格生長速率與嬰幼兒期智力和運動發育水平有關，早期有效追趕生長可在一定程度上改善神經發育預后[10]。其中，頭圍大小是評估腦容量和認知發育的重要檢查指標，在早產兒出院后的長期隨訪中仍可見頭圍發育呈現出追趕性生長趨勢，而頭圍生長落后往往預示長期神經系統預后不良[11]。章曉婷等[12]研究顯示，NICU極低出生體重早產兒住院期間頭圍增長速度與糾正年齡1歲時神經運動發育不良結局具有相關性。Neubauer等[13]研究也發現，早產兒生后出現小頭畸形(-2SD)和頭圍偏小(-1SD)均與神經發育受損有關，并且頭圍偏小與早產兒12月齡和24月齡時中-重度認知和精神運動發育遲緩顯著相關。因此，早產兒出院后應定期監測頭圍生長，早期干預。

本研究結果顯示，RDS早產兒1歲時適應能力、大運動能力、精細動作能力、個人社交能力4個能區DQ均落后于非RDS早產兒，并且RDS早產兒各能區DQ異常率(DQ<85分)均明顯增加，與王博等[14]研究結果基本一致。Kherkheulidze等[15]研究表明，相比于足月兒，RDS早產兒1歲前反復呼吸道感染及住院率增高，且2歲時運動發育、精細動作能力和語言發育明顯落后，但RDS早產兒與非RDS早產兒出現神經發育障礙的發生率并無顯著差異，提示早產兒神經發育預后受RDS外的其他因素影響。然而，本研究在矯正了出生胎齡等相關影響因素后發現，RDS早產兒在適應能力(OR=0.460，P<0.05)和語言能力發育(OR=0.734，P<0.05)落后的風險仍高于非RDS早產兒。有研究顯示，RDS早產兒出現神經系統發育異常后遺癥與治療RDS的機械通氣性腦損傷有關，其開始時間、持續時間以及不同通氣模式均對早產兒神經發育產生重要影響[16-18]。機械通氣可影響早產兒腦血流自主調節功能，導致腦內動脈壓及腦血流一過性增高而出現血流動力學紊亂，當出現壓力-被動性腦血流時常引起腦室周圍區域缺血或出血性腦損傷，從而損害早產兒神經系統發育及成熟[19]。并且，機械通氣產生呼吸相關性肺損傷后，肺部產生的白細胞介素-8、白細胞介素-6、白細胞介素-1β等炎癥因子隨血液循環遷移至大腦，引發局部炎癥反應，繼而作用于未成熟的少突膠質細胞引發腦白質缺血或出血性損傷[18]。

綜上，RDS早產兒神經心理發育水平落后于非RDS早產兒，在臨床上需給予重視，定期隨訪并進行早期個體化干預，從而降低神經發育異常的發生，改善其預后。但本研究存在一定的局限性，由于數據庫中部分早產兒尚未到達到定期隨訪時間點或中途失訪，導致本次研究樣本量相對較少，且本研究僅評估了早產兒1歲時神經心理發育狀況，但早產兒實現神經發育追趕生長需要觀察更長的時間。因此，今后研究需擴大樣本量，并延長隨訪期來進一步評估早產兒遠期神經發育結局。