基于Delphi法《兒童性早熟中西醫結合診療指南》的問卷調查與結果分析

孫艷艷， 陳柳青， 韓興繪， 孫雯， 汪永紅， 俞建

伴隨兒童超重、肥胖發病率的增加以及環境改變如環境內分泌干擾物的暴露等，世界范圍內兒童青春期發育時相逐漸前移，性早熟的發病逐年增加[1-4]。國內不同水平的醫療機構診治性早熟的水平差異極大，性早熟過度診治等不規范臨床操作等問題突出。從臨床特點來看，性早熟既可能是單獨出現的疾病，也可能是代謝疾病、神經認知障礙及生長發育異常等疾病其中的一部分伴發臨床表型；并且性早熟根據性質(外周性或中樞性)以及病因不同，治療有所不同。雖然促性腺激素釋放激素擬似劑(gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRHa)是治療中樞性性早熟的一線藥物；但在國內，甚至是亞洲，傳統療法如中醫藥治療效顯著，社會接受程度高[5-9]。單純中醫或西醫治療都存在一定的弊端，而規范的中西醫結合兒童性早熟診療方案更是適合中國國情的診療方案。

臨床上目前尚無規范的中西醫結合兒童性早熟診療方案。本研究采用Delphi法的問卷調查方法，按照循證醫學的要求，在現有指南以及檢索相關文獻進行研究的基礎上，對來自全國的中西醫兒科專家進行兩輪問卷調查，據此形成《兒童性早熟中西醫結合診療指南》初稿，為指南制定提供理論支持?，F將兩輪問卷總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 調查問卷的制定、形式與發放 檢索關于兒童性早熟的古今中外文獻，進行整理、分析，總結關于本病的理論以及臨床研究成果，根據文獻研究和文獻強度分級結果初步選出參評因子，結合專家經驗，制定《兒童性早熟指南第一輪專家問卷》；對回執的第一輪問卷參評指標統計、匯總專家意見形成《兒童性早熟指南第二輪專家問卷》。問卷既包含可直接賦值的參評因子，也包含補充修改意見和建議的附件欄；并請專家提供補充性早熟證據強度高的文獻。指標的評價賦值辦法統一采用：不列入、可列入和須列入，分別賦予0分、1分和2分。兩輪問卷均采用電子問卷+郵寄紙質版兩種形式進行。

1.2 專家的遴選范圍和方式 以對本病擅長的中醫兒科、中西醫結合兒科、兒科學及內分泌臨床專家為主；有一定的專業知名度、高級專業技術職稱，專家具有地域代表性，共52人。

1.3 統計學方法 運用Excel表格錄入數據，采用Delphi法對問卷結果統計分析。使用專家意見集中程度指標、專家意見協調指標(包括均數、等級和S以及不重要百分比R)對各項指標進行評價分析。積分均數和等級和分值越大 ，提示該指標地位越重要，專家的意見越集中；R值越大則提示該指標不必要性越大，重要性就越小，可作為指標刪除的依據。專家意見協調程度采用變異系數(CV)進行評價，CV數值越小，則提示專家對該指標重要性評價的一致性越高，專家協調程度就越高。一般要求選擇專家意見集中程度中>1.0，S>1/2(2×答卷數)，R<50%，專家意見的協調程度CV<80%的參評因子。

2 結果

2.1 問卷回收情況 52名來自東北(黑龍江、吉林)，華北(北京、天津)，華東(上海、江蘇、山東、浙江、安徽)，華中(河南、湖南、湖北、江西)，西南(四川、重慶、云南、貴州)，華南(福建)，西北(陜西)19個省份三甲醫院從事中醫兒科、中西醫結合兒科、兒科學專家。其中男10名，女42名；年齡(48.14±8.06)歲；工作年限(23.74±8.96)年；博士后6名，博士17名，碩士14名，本科15名，所有調查專家均為高級職稱。專家積極指數：2020年8月至2021年5月，兩輪分別回收52份、51份問卷，積極系數分別為100%、98.09%。

2.2 專家調查問卷結果

2.2.1 診斷部分 包括性早熟的定義、臨床表現、分類分型、診斷流程，分別見表1～5。

表1顯示，性早熟相關定義三個條目積分：1.76～1.86，Sum：90～95，R：4%～6%，CV系數低，說明專家認可此意見，并且協調度高，可考慮納入指南。

表2顯示，對性早熟為中樞性性早熟和外周性性早熟兩類兩輪問卷積分：1.63～1.90，Sum：83～99，R：0%～12%，專家認可此種分類，并且意見協調性高。

表1 性早熟的定義

表2 性早熟的分類

表3 性早熟第二性征發育的臨床表現

表3顯示，專家對于痤瘡、油性皮膚、體臭以及女童體態豐滿，男童肌肉發達、乳房發育、夜間陰莖勃起積分<1，Sum<50%滿分，CV系數高，提示：專家上述指標認可度低，專家意見協調程度低，不予納入指南，余指標積分均在1.33～1.96，Sum在73～103，R<50%，可考慮列入指南。

表4顯示，本次調查問卷將中樞性性早熟的臨床分型為緩慢進展型性早熟和快速進展型性早熟兩類，并且列出相應的診斷標準，專家打分在1.44～2.00，Sum在75～104，R在0%～2%，CV系數低，說明此分型專家認可，可納入指南。

表5顯示，專家對性早熟診斷流程的三個條目兩輪問卷打分均數1.87～2.00，Sum：99～104，R為0，CV系數為0%～12%，說明專家對三個條目認可度極高，并且意見統一，可以納入指南。

2.2.2 治療部分 包括治療目的、西藥治療、中藥治療、中西醫結合治療、心理干預等，分別見表6～17。

表6顯示，專家對性早熟治療目的的三個條目兩輪問卷打分1.80～1.98，Sum在99～103，R為0%～1.92%，CV系數為7%～20%，說明專家對三個條目認可度極高，并且意見統一，可以納入指南。

表7顯示，不需要GnRHa干預的三種情形均數在1.23～1.63，Sum>滿分的50%，且R值<50%,CV系數低，提示專家認為以上可列入指南，且專家意見協調程度高。

表8顯示，GnRHa治療中樞性性早熟的目的在于抑制性征發育進程、改善終身高，避免出現心理行為問題，上述適應證專家打分均值在1.69～1.90，Sum值在88～91，R在0%～4%，CV系數在22%～48%，專家同意上述指征納入指南。

表4 中樞性性早熟的臨床分型及參考標準

表5 性早熟的診斷流程

表6 性早熟的治療目的

表7 不需要促性腺激素釋放激素擬似劑(GnRHa)干預的中樞性性早熟情形

表8 需要GnRHa干預的臨床指征

表9 可用于改善GnRHa治療中身高增長過度減速的藥物

表10 GnRHa聯合促生長藥物治療的指征

表9顯示，上述藥物中，只有生長激素的>1,Sum>50滿分，且R為0，CV<30%，說明專家對生長激素認可度極高，意見統一，對于改善身高增長具有重要意義；其余4種藥物<1，Sum<50%滿分，R在40.43%～50%，CV系數大，說明專家對4種藥物認可度低，專家意見分歧較大，經課題專家小組討論，不予以納入指南推薦意見。

表10顯示，專家對GnRHa聯合促生長藥物治療的指征的兩條目兩輪問卷打分值：均數1.60～1.84，sum在83～94，R在0%～3.85%,CV系數在18%～35.35%，說明專家認為改善受損的終身高和改善GnRHa治療后出現的生長受抑是聯合促生長藥物的指征，部分專家提出補充意見是生長速度下降的具體標準，但是專家組認為考慮到兒童身高的增長不同的時期不同的發育狀態而不同，故設定的標準應結合年齡和實際發育情況。

表11顯示，對于McCune-Albright綜合征、家族性限制性男性性早熟的藥物治療，專家打分(均數、等級和)總體不高，R值以及CV系數較高，納入指南需慎重考慮。

表12顯示，專家認為陰虛火旺證、肝郁化火證、痰濕內蘊證是性早熟的常見的三種辨證分型，專家意見集中；第二輪問卷中增加了上述三種證型之間的關系的提問，大部分專家認為臨床上性早熟患兒的證型多以主、兼證復合證型的形式存在，單獨存在證型較少見。

表11 外周性性早熟的治療藥物

表12 性早熟中醫辨證分型

表13 性早熟辨證選方

表13中結果顯示，專家認為：陰虛火旺證、肝郁化火證、痰濕內蘊證的辨證選方代表方劑分別為知柏地黃丸、丹梔逍遙丸散、二陳湯和知柏地黃丸加減。且專家補充意見認為，肝郁化火證的用藥推薦為知柏地黃丸合丹梔逍遙散，也反映了性早熟的中醫辨證分型臨床以主、兼證復合證型并存的形式存在，其中陰虛火旺是最主要的主證，而肝郁化火、痰濕內蘊多以兼證的形式存在，與表13的結果吻合。

表14 性早熟常用中成藥

表14顯示，專家對于中成藥的意見介于1～2，Sum≥50%滿分的有知柏地黃丸、逍遙丸、丹梔逍遙丸、柴胡疏肝散、大補陰丸，但部分專家認為龍膽瀉肝丸具有腎毒性，不建議用于性早熟的治療,所以第二輪問卷刪除此指標。逍遙丸和六味地黃丸、柴胡疏肝散因為變異系數較大，說明專家對此意見分歧較大，故大補陰丸、知柏地黃丸以及丹梔逍遙丸作為成藥更適用于性早熟的治療。

表15 性早熟中藥治療適應情形

表15顯示，中藥治療性早熟的三個情形打分均數在1.65～1.90，Sum在86～97，R<10%，CV系數<30%，認為中藥可用于上述三種情形，專家此意見統一，且協調度高，可納入指南。此外專家補充意見：中藥也可治療超重、肥胖及外源性性激素暴露誘發的性早熟，且快速進展型性早熟預測身高未受損的前提下給予中藥干預可延緩患兒性征發育的進程。

表16顯示，3個藥物中只有醋酸甲地孕酮打分均數>1、Sum>50%總分，但CV系數大，專家意見分歧較大，需經專家組進一步討論。

表16 可配合中藥協同治療性早熟的西藥

表17 心理行為治療

表17顯示，心理行為干預的專家意見打分在1.87～1.92，Sum在97～100，R為0%，CV系數<30%，3個指標可納入指南，說明必要的心理、行為干預對于性早熟的治療和防護中至關重要。

3 討論

雖然世界范圍內的流行病學調查顯示兒童青春期發育時相逐漸前移，兒童性早熟的發病逐年升高，部分認為現在性早熟的年齡界定標準已經不適合當下，但本輪調查問卷顯示我國大部分專家認為仍堅持目前的年齡界定標準，即女孩8歲前，男孩9歲前是界定性早熟較合理的年齡標準，這也與國際上部分國家相似[10-11]，在此年齡之前發病的患兒需要進行全面評估排除病理性原因，尤其是9歲以下的男童患兒。

對于外周性早熟的治療本次調查問卷顯示專家對于兩種疾病的藥物選擇推薦意見不高，并且意見分歧較大，可能由于兩種疾病的發病率相對較低，發病機制較復雜，多中心的隨機對照試驗研究較少等有關[12]。

關于GnRHa治療中身高增長減速輔助用藥的問題，大部分專家目前只認可生長激素，而司坦唑醇、氧甲氫龍、達那唑、阿那曲唑四種藥物打分低，并且專家意見協調度低，說明大部分專家對于上述四種藥物用于改善性早熟兒童終身高治療上的可行性、安全性和療效并不認可；同樣的打分趨勢也見于可配合中藥協同治療性早熟的西藥選擇上，提示在上述性早熟治療情形中，藥物選擇應充分考慮其必要性，安全性以及可行性。

關于性早熟的中醫辨證分型，本次專家打分更集中認為性早熟是以主、兼證復合證型的形式更常見，其中陰虛火旺證是主證，肝郁化火、痰濕內蘊多以兼證的形式與主證陰虛火旺證同時存在，單獨的證型較少見，方藥推薦上專家意見傾向于以滋陰瀉火的知柏地黃丸合丹梔逍遙丸或二陳湯加減為主，這與既往研究報道以及2015版的兒童性早熟中醫診療指南中的辨證用藥方案相符[13]。

指南、共識的制定是進一步規范中西醫結合兒童性早熟臨床診治的有效方式，Delphi法作為專家共識的一種經典方法，目前已被廣泛應用于中醫臨床實踐指南工作當中。本次Delphi調查專家積極系數高，且遴選專家所在地域范圍廣、專業性強，在專業領域有豐富的經驗，其結果具有一定可信度，研究結果可為兒童性早熟診療中西醫結合診療指南的制定提供依據。