中藥調控細胞信號通路干預氣道炎癥的研究進展＊

文/鮑俊達，王平，田維毅

氣道炎癥是機體氣道黏膜及周圍組織為抵抗致病因子侵襲，而產生的一種免疫防御反應。炎癥相關信號通路的活化在調控促炎基因表達、促進炎性介質分泌等方面具有重要作用，與炎癥反應的輕重程度密切相關。緩解氣道炎癥是減慢炎癥性呼吸系統疾病持續惡化的重要措施。中醫藥在治療炎癥反應方面具有深厚的理論基礎和顯著的臨床效果，本文就中藥調控細胞信號通路干預氣道炎癥的研究進展進行綜述，為中醫藥防治炎癥性呼吸系統疾病提供參考。

1 中醫對氣道炎癥的認識

中醫理論體系無“氣道炎癥”概念，但記載有“咳嗽”“喘證”等肺系病證及其相關病機論述。《素問·至真要大論》記載“諸氣膹郁，皆屬于肺”，闡明了咳嗽氣喘的病位在肺臟。《素問·調經論》有“氣有余則喘咳上氣，不足則息利少氣”，表明了咳喘為肺系病癥的常見癥狀，與氣道炎癥的內科學研究趨同。《金匱要略》有“膈上病痰，滿喘咳吐”；《丹溪心法》有“哮喘必用薄滋味，專注于痰”，認為痰濁阻肺是肺系病癥的重要病機。《景岳全書》有“實喘之證，以邪實在肺也，肺之實邪，非風寒則火邪耳”，表明感染可能是重要致病因素。當氣道受到外源性和（或）內源性致病因素刺激，固有免疫系統激活，引起一系列促炎基因轉錄翻譯、炎性細胞浸潤，造成氣道功能紊亂，進而導致“肺失宣降”。對此，中醫理論有“清熱、解毒、化痰、平喘”等基本治法用于治療氣道炎癥。

2 中藥調控氣道炎癥相關信號通路

2.1 NF-κB信號通路

核 因 子κB(Nuclear Factor-kappaB, NF-κB)家 族 包 括p65、RelB、c-Rel、p105、p100五種核因子，其能夠與B淋巴細胞免疫球蛋白κ型輕鏈的增強子基因序列結合。NF-κB信號通路參與調控多種促炎細胞因子基因的轉錄翻譯，在炎癥反應中具有重要作用。當機體存在炎癥時，NF-κB信號通路被持續活化，促炎性調節勝于抑炎性調節。因此，基于NF-κB信號通路對于探討中藥干預氣道炎癥的機制具有重要意義。

樸玉華等研究表明虎杖苷可以減輕哮喘小鼠支氣管周圍炎癥細胞浸潤和杯狀細胞增生，降低支氣管肺泡灌洗液中白細胞數量，其機制可能與下調了NF-κB信號通路有關。鄭明昱等研究發現，經紅景天苷干預后哮喘小鼠支氣管肺泡灌洗液中細胞總數、促炎因子水平顯著降低，NF-κB信號通路下游蛋白p65表達降低，提示紅景天苷通過調控NF-κB信號通路，發揮抑制小鼠肺部炎癥的作用。柚皮素可以減輕哮喘大鼠支氣管和肺組織中炎性細胞浸潤，降低脂多糖誘導A549細胞的p65、p50蛋白表達，上調IκBα表達，表明柚皮素通過抑制NF-κB信號通路減輕哮喘大鼠肺組織的炎癥反應。郝鵬飛等的研究表明桔梗湯總皂苷可改善COPD模型大鼠的肺部炎癥，表現大鼠肺泡灌洗液中促炎介質濃度降低，同時檢測到肺組織IKK2、磷酸化IKBα、NF-κB蛋白表達下降，說明NF-κB信號通路可能是桔梗湯總皂苷干預氣道炎癥的靶通路。有研究表明經和厚樸酚干預后，哮喘小鼠肺組織磷酸化c-Jun氨基末端激酶、NF-κB蛋白表達均有下降，氣道周圍炎癥細胞浸潤程度減輕，氣道上皮細胞脫落數量減少，提示HNK可改善哮喘小鼠肺組織炎癥損傷。

2.2 TLRs信號通路

Toll樣受體家族(Toll-like receptors, TLRs)作為一類模式識別受體，在黏膜免疫應答中發揮重要作用，主要表現在具有免疫功能的細胞其細胞膜、內體膜上。病原相關分子模式或損傷相關分子模式通過與不同的Toll樣受體結合，活化TLRs信號通路。現代研究表明TLRs信號通路與氣道炎癥的生理病理關系密切。

殷玉婷等采用低劑量LPS誘導小鼠氣道炎癥，經苜蓿素干預后小鼠肺泡灌洗液中TNF-α、IL-1β水平下降，支氣管周圍炎性細胞浸潤降低，檢測發現TLR4、MyD88、NFκB p65的mRNA和蛋白表達下降，表明苜蓿素可能具有抑制氣道炎癥作用，主要表現在減少了促炎介質的分泌，其機制可能與抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路有關。楊艷等研究表明平喘方能夠降低哮喘小鼠支氣管肺泡灌洗液中IL-6、TNF-α濃度水平，上調核因子κB抑制蛋白的基因表達，提示平喘方抑制炎癥作用可能與抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路活化有關。研究表明，益肺健脾方能夠降低COPD大鼠肺泡灌洗液中促炎介質IL-8、IL-17、TNF-α水平，氣道炎癥狀態得到改善，其機制可能與益肺健脾方調控下調氣道和肺組織內TLR4、NF-κB蛋白表達有關。湯軍華沈毅弘研究表明梔子苷能夠通過TLR4信號通路發揮抗支氣管哮喘幼年小鼠氣道炎癥的作用。

2.3 RLRs信號通路

維A酸誘導基因I樣受體（Retinoic-acid-inducible gene I-like receptors, RLRs）是一類模式識別受體，能夠識別入侵宿主細胞的病毒RNA，介導1型干擾素（IFN-1）基因的翻譯與轉錄，引導機體啟動適應性免疫應答反應，在抗病毒方面具有重要作用。

秦洪瓊等研究表明桂枝麻黃各半湯能夠下調感染流感病毒小鼠肺組織中RIG-I、MAVS、NF-κB p65的基因與蛋白表達，降低病毒FM1基因復制水平，提示桂枝麻黃各半湯可能基于此信號通路，發揮了抑制氣道炎癥的作用。研究表明加味五痹湯能夠改善流感病毒感染造成的BALB/c小鼠支氣管黏膜上皮水腫，炎性細胞浸潤，其機制可能與抑制RIG-I/IFN-Ii信號過度活化，下調NF-κB表達有關。

2.4 JAK/STAT信號通路

JAK和STAT信號通路在構成細胞因子受體系統中具有重要作用，是引導炎癥反應啟動的重要通路之一。JAKs包含非受體型JAK1、JAK2、JAK3和TYK2酪氨酸蛋白激酶；STATs作為JAKs的底物，可與JAKs和IL-6受體的磷酸化位點連接，STATs家族能與DNA結合，介導細胞外信號傳遞至細胞內，與促炎基因表達調控聯系起來。

郭超等研究表明蘇黃止咳膠囊能夠改善哮喘豚鼠肺組織的炎性細胞浸潤、管腔內滲出以及支氣管平滑肌細胞(RBSMCs)細胞增殖，降低肺組織IL-4、IL-5和組胺分泌，其機制可能與下調p-ERK、ERK、p-JAK2、p-STAT3、p-Akt蛋白表達有關，提示蘇黃止咳膠囊基于調節JAK/STAT信號通路，抑制了氣道炎癥反應。王志旺等研究表明當歸可以抑制肺組織JAK1及STAT6蛋白的表達。馬鳳娟等研究表明固本防哮飲含藥血清能夠降低IL-4介導的人支氣管上皮細胞16HBE的IL-27表達水平，下調JAK2、STAT1蛋白表達，提示固本防哮飲可能通過抑制JAK和/STAT信號轉導通路活化，降低IL-27表達而改善氣道炎癥。

3 總結與展望

綜上，在體內、體外進行的中藥單體或復方藥理研究表明，通過下調NF-κB、TLRs、RLRs、JAK/STAT信號通路的表達，可減輕不同呼吸系統疾病模型中炎性細胞浸潤、促炎細胞介質表達分泌等情況，展現了中藥可基于調節不同炎癥信號通路，達到改善氣道炎癥的干預效果。氣道炎癥的發生發展涉及多種基因和蛋白的表達，與多種致炎細胞因子的分泌有關。炎癥的病變機制復雜，信號通路錯雜交織，這些通路與靶點的組合既為治療炎癥增加了難度，也為中藥產生抗炎作用提供了眾多的可選擇性和協同性。中醫藥治療炎癥反應通過“整體分析”與“辨證論治”相結合地方法，能夠有效減少炎性細胞在氣道及其周圍組織的浸潤，降低促炎蛋白和致炎因子的表達，減輕氣道結構的病變，無論在臨床實踐或是基礎研究中均得到了有效驗證。但基于炎癥反應的復雜性，中醫藥在調控炎癥反應機制方面，仍有待更加深入地進行研究。