2021年美國批準上市新藥數據分析

張華吉，孫曉燦

1《中國藥學雜志》社有限公司，北京 100022；

2北京華燦康國際醫藥研究有限公司，北京 100027

藥物創新是指通過研發新藥、新療法或其他方式有效提高臨床療效、使疾病可控的過程，其核心是為了滿足臨床需求。獲批的新藥往往具有以下1個或多個屬性：①首次發現可用于治療某種疾病的藥物。②與現有藥物或療法相比，具有更高療效的藥物。③與現有藥物或療法相比，具有更小不良反應發生風險的藥物。④可改善患者用藥依從性的藥物［1］。更多的新藥上市意味著增加了患者獲得治療藥物的機會，有利于改善患者生活質量，緩解疾病癥狀或降低病情嚴重程度，降低治療成本、減輕患者經濟負擔。

2021年新型冠狀病毒肺炎嚴重影響著人們的工作和生活，但全球新藥研發仍收獲了豐碩的成果。2021年1月～2021年12月，美國批準了50個新藥上市（其中38個為全球首批）［2］。大量的創新藥獲批上市，為廣大患者帶來了戰勝疾病的希望和福音。獲批新藥中還有一些具有里程碑意義的藥物，比如Kristen鼠肉瘤病毒致癌基因（Kristen rat sarcoma viral oncogene，KRAS）抑制劑Lumakras（sotorasib）。KRAS作為腫瘤最頻繁的突變基因之一，一直以來患病者被認為無藥可治。Lumakras是一種高選擇性、不可逆轉的KRAS G12C突變抑制劑，也是針對KRAS基因的首個靶向藥物，其成功獲批顛覆了一直以來認為該靶點難以成藥的想法［3］。

通過整理美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）官網（https://www.fda.gov）公布的2021年新藥批準資料與數據［4］，結合FDA往年新藥批準情況［5］，對2021年FDA批準新藥情況進行簡要分析，以期了解美國新藥審批情況和研發的動向，供相關藥學同仁參考。

1 2021年批準新藥數量穩定增長

2021年FDA藥品審評與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER） 共批準了50個新分子實體藥物（new molecular entities，NMEs），包括36個（72.00%）新藥上市申請（new drug applications，NDAs）和14個（28.00%）生物制劑上市許可申請（biologics license applications, BLAs）。2021年新藥總批準數量位居近20年的年度批準新藥數量排名第3位，僅低于2018年（59個）和2020年（53個），且遠高于近20年批準數量平均值（33個）和近10年批準數量平均值（43個）。2002～2021年度批準新藥數量趨勢見圖1。這些藥物的治療領域涵蓋了腫瘤、心血管、傳染病、內分泌、免疫、呼吸、神經和精神疾病等。

圖1 2002～2021年FDA批準新藥情況

2021年FDA批準新藥月平均數量超過4個。其中，2月批準7個新藥，位居首位；排名第2、第3的分別是5月（6個）、7月（5個）；3月、4月、8月、9月、11月、12月批準數量均為4個。NDAs獲批數量最多的月份為2月（6個），其次是5月（5個），3月、7月各批準4個。BLAs獲批數量最多的月份為12月（3個），4月、6月、8月各批準2個。見圖2。

圖2 2021年FDA批準新藥情況

2 藥物創新勁頭持續

2021年FDA批準的50個新藥中，27個（54.00%）為first-in-class新藥，這些藥物通常具有與現有藥物或療法不同的作用機制，整體上新藥創新性較強，疾病治療領域、藥物治療靶點不斷取得突破性進展。例如，Lumakras（sotorasib）作為特異性靶向KRAS G12C突變體抑制劑的上市，擊破了針對KRAS靶點不可成藥的理念［6］；Cabenuva ［cabotegravir and rilpivirine （copackaged）］是首個長效HIV注射療法，每月只需進行一次治療，極大緩解了患者每日服藥的壓力［7］；Tezspire（tezepelumab-ekko）是靶向抗胸腺基質淋巴細胞生成素的單克隆抗體療法，為無法控制癥狀的嚴重哮喘患者提供了新的治療選擇［8］；Rybrevant（amivantamab-vmjw）為首個獲批靶向不同腫瘤抗原的雙特異性抗體，具有多重抗癌的作用機制［8］；Zynlonta（loncastuximabtesirinelpyl）是首款靶向CD19的獲批抗體偶聯藥物［9］；Pepaxto（melphalan flufenamide）是首個獲批的肽偶聯抗癌藥物［10］；Leqvio（inclisiran）是首個降低“壞膽固醇”的siRNA療法［11］；Adbry（tralokinumab-ldrm）被批準用于不能通過皮膚給藥達到治療目的的成年人中度至重度特應性皮炎（濕疹）的治療［8］；Verquvo（vericiguat）是首個治療慢性心力衰竭惡化患者的可溶性鳥苷酸環化酶激 動 劑［12］；Aduhelm（aducanumab-avwa） 是第1個針對阿爾茨海默病基本疾病病理生理學的療法［13］；Brexafemme（ibrexafungerp）是 20 多年來第1個獲批治療由酵母菌感染的外陰陰道念珠菌病的新抗真菌藥［14］。

2012～2021年FDA共批準新藥430個，其中first-in-class新藥共170個（39.53%）。2021年無論是first-in-class新藥數量的絕對數值（27個），還是占當年新藥批準總量的比例（54.00%），均明顯高于近10年的均值（17個，39.53%）。2012～2021年各年度first-in-class新藥批準情況見圖3。

圖3 2012～2021年FDA批準first-in-class情況

此外，突破性療法認定的新藥數量同樣是衡量創新性的一個標準。2021年獲批的50個新藥中，有14個（28.00%）獲得突破性療法認定，與近5年年均獲得突破性療法認定的數量15.8個（30.86%）接近。

3 罕見病用藥研發熱度不減

近年來，罕見病用藥市場已成為新藥研發的主戰場。隨著全世界對罕見病的日益重視，各國紛紛出臺罕見病用藥相關的法律法規，激發了藥物研發企業對罕見病用藥的研發熱情，加速推動罕見病用藥上市進程［15］。據統計，2020年全球罕見病用藥市場規模為1351億美元，預計2025年將達到 2430億 美 元［16］。2012～2021年 FDA 共 批 準203個（47.21%）罕見病用藥，年平均批準數量達20.3個。2021年FDA批準了26個（52.00%）罕見病用藥，數量高于近10年的平均批準數量，該結果提示罕見病用藥的研發持續保持較高的熱度。2012～2021年各年度罕見病用藥批準情況見圖4。

圖4 2012～2021年FDA批準罕見病用藥情況

4 抗腫瘤藥繼續穩居治療領域榜首

2021年是美國《國家癌癥法案》（National Cancer Act）發布50周年［17］，該項立法對抗腫瘤治療具有里程碑意義。FDA于2021年批準了15個（30.00%）針對不同腫瘤的治療藥物，該數量遠高于其他疾病治療領域的獲批新藥，穩居榜首，提示腫瘤仍舊為最熱門的治療領域。神經系統用藥的獲批新藥數量位居第2（5個，10.00%）；抗感染藥和心血管系統用藥的獲批新藥數量并列第3（4個，8.00%）。藥批新藥在治療領域的分布見圖5。

圖5 2021年FDA批準新藥的治療領域分布

27個獲批的first-in-class新藥中，抗腫瘤新藥有6個（22.22%）；26個獲批的罕見病用藥中，抗腫瘤新藥有10個（38.46%）；14個獲得突破性療法認定藥物中，抗腫瘤新藥有7個（50.00%）；24個獲得快速通道認定藥物中，抗腫瘤新藥有6個（25.00%）；34個獲得優先審評認定藥物中，抗腫瘤新藥有13個（38.24%）；14個獲得加速審批認定藥物中，抗腫瘤新藥有11個（78.57%）。此外，15個獲批抗腫瘤新藥中，有4個（26.67%）可用于治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），分別為：①Tepmetko（tepotinib）是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），能高選擇性地結合間質-上皮細胞轉化基因（mesenchymal-epithelial transition factor, MET）表達產物C-MET蛋白、抑制相關信號通路的激活，發揮抗癌作用［18］，可用于治療MET外顯子14跳躍突變的轉移性NSCLC成年患者。②Rybrevant（amivantamab-vmjw）是一種雙特異性表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）導向和MET受體導向的抗體，可用于治療EGFR外顯子20插入突變、鉑類化學療法或之后其疾病進展的局部晚期或轉移性NSCLC患者，是EGFR外顯子20插入突變肺癌患者的首款靶向療法［19］。③Exkivity（mobocertinib）是一種強效TKI，可高靶向性作用于EGFR和人表皮生長因子受體2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2）基因20號外顯子插入突變，用于治療先前接受含鉑化療期間或之后病情進展、攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者，Exkivity是第1個也是唯一被專門批準用于選擇性靶向EGFR外顯子20插入突變的口服療法［20］。④ Lumakras（sotorasib）是一種KRAS G12C抑制劑，用于治療既往至少接受過1次系統治療、攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性患者，Lumakras作為全球首款KRAS靶向藥物獲批上市［21］，為KRAS突變的NSCLC患者提供了新的治療選擇。

5 利用加快審批機制、充分溝通，推進藥品上市進度

新藥獲批上市前，要經過早期測試、動物實驗、臨床試驗申請、臨床試驗、新藥申請等多個階段，整個流程時間較長，通常需要8～10年的時間［22］。FDA采用增加與藥物研發人員的互動、靈活設計工作計劃、縮短申請審評時間線等多項監管通道，并使用快速通道、突破性療法、優先審評、加速審批等審批方式，在一定程度上提高了新藥的審評效率［23］。同時促進了新療法更快地進入市場，推動了新藥開發與市場上產品的競爭。

2021年FDA批準上市的50種新藥中，共有37個（74.00%）新藥使用了1種或多種加快審批機制。使用4種加快審批機制的新藥有3個（6.00%）,使用3種的有7個（14.00%），使用2種的有20個（40.00%）， 使 用 1種 的 有 7個（14.00%）。有18個（36.00%）新藥獲得快速通道認定，14個（28.00%）新藥獲得突破性療法認定，34個（68.00%）新藥被認定為優先評審，14個（28.00%）新藥被認定為加速審批。

此外，有43個（86.00%）新藥在審評首輪獲批，意味著這些新藥的上市申請人與FDA溝通順暢，確保上市申請材料包含FDA要求的全部材料且未收到FDA的“完全回應”函，“完全回應”函會要求上市申請人重新提交更多資料，無疑會增加更多的審評時間。

6 多數獲批新藥在美國率先上市

FDA加快審批制度鼓勵申請者首先在美國尋求產品上市，50個新藥中有38個（76.00%）率先在美國上市，而此前5年共批準的228個新藥中，在美國率先上市的數量為170個（74.56%）。2016～2021年在美國率先上市的獲批新藥情況見圖6。

圖6 2016～2021年FDA批準新藥率先在美國上市情況

7 小結

2021年FDA批準新藥數量穩定增長、藥物創新勁頭持續，是新藥上市大獲豐收的一年。這些獲批的新藥將使患有各種罕見病、惡性腫瘤、神經系統疾病、傳染病和許多其他疾病的患者受益，增加患者獲得治療的機會并降低其經濟負擔。FDA正在努力探索更有效的評價方法以評估藥物療法的安全性和有效性，并運用多種方法完善審批機制、加速藥物審批進度，推動更多的創新藥物開發與上市。