基于閉環理論的卒中后上肢感覺障礙康復研究進展

李沖，涂舒婷，林嘉瀅，劉向云，田石榴

隨著現代醫學的發展，卒中的死亡率正在逐年降低。卒中幸存者會存在各種功能障礙，其中約65%的患者會遺留上肢運動障礙[1]。感覺障礙亦是卒中患者常見的功能障礙，卒中后31%～89%的患者會存在不同程度的感覺障礙[2]。感覺障礙不僅會影響患者運動功能的恢復，而且會對患者的日常生活活動和心理健康造成不良影響[3]。臨床常忽略感覺功能對卒中后運動功能康復的作用，而“手腦感知與手腦運動”理論則強調醫師、康復師、治療師和護理人員應關注卒中后上肢感覺功能的恢復[4]。

隨著現代康復學的發展，卒中后多種中樞干預和外周干預的技術和方法逐漸在臨床上得到應用。單純的外周干預技術和方法無法有效地幫助卒中患者實現腦功能的重塑，這種局限性在卒中后上肢功能的康復中慢慢顯現。復旦大學附屬華山醫院賈杰教授[5]于2016年提出了“中樞-外周-中樞”閉環康復理論，該理論認為在卒中康復過程中，應有機結合中樞和外周干預，通過中樞干預促進功能腦區的激活，通過外周干預強化感覺與運動控制模式，這樣形成的“閉環”康復環路能更好地提高患者的康復效果。目前該理論已經在臨床上得到廣泛的應用和證明，本文對目前國內外基于閉環康復理論對卒中后上肢感覺障礙康復的研究進行總結與歸納，為后續卒中后上肢感覺障礙康復的相關研究提供參考。

1 閉環理論概述

“中樞-外周-中樞”閉環康復理論是指充分運用“中樞干預”與“外周干預”兩大治療手段來治療患者，其核心在于中樞與外周干預相結合，通過閉環形成正性反饋。閉環康復模式是指通過中樞預激活來提高神經可塑性，再結合外周刺激強化功能的重塑能力，從而促進中樞神經系統的功能恢復（圖1）。目前常見的中樞干預方法包括經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）、鏡像療法、腦機接口技術、傳統針刺康復等；外周干預的形式更加多樣，常見的有運動療法、物理因子治療、作業治療等。“中樞-外周-中樞”閉環康復模式從理論上可以是任何中樞干預方法聯合不同的外周干預方法，由于外周干預形式多樣，本文從常見的中樞干預方法出發進行闡述。

圖1 閉環理論下的卒中后上肢感覺康復模式圖

2 常見的閉環康復模式

2.1 經顱直流電刺激聯合外周感覺康復tDCS是一種非侵入性的，利用恒定、低強度的直流電（0.5～2 mA）調節大腦皮層神經元活動的技術。早期tDCS常作為單獨的中樞干預方法來治療卒中后各種功能障礙，隨著閉環理論的提出，tDCS開始與外周干預方法聯合用于卒中的治療[6]。

在軀體感覺康復方面，Bornheim等[7]將50例卒中急性期患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組采用陽極tDCS聯合外周感覺和運動功能的物理治療，對照組采取假刺激，通過Fugl-Meyer感覺子量表、單絲評定進行感覺功能評估，結果顯示，試驗組比對照組的上肢感覺功能有更好的改善，且治療效應可維持半年。王偉等[8]將30例卒中亞急性期患者隨機分為陽極tDCS聯合外周感覺訓練組和對照組（假刺激），干預2周后試驗組的Fugl-Meyer感覺子量表評分顯著高于對照組，但該研究沒有進行隨訪來跟蹤后續效應。李小麗[9]將486例卒中亞急性期患者隨機分為tDCS聯合常規治療、鏡像神經元運動模仿訓練結合常規治療和tDCS聯合鏡像神經元運動模仿訓練3組，在1個月治療前后采用體感誘發電位進行感覺功能評定，結果提示tDCS聯合鏡像神經元運動模仿訓練能更有效地改善患者的感覺功能。

在疼痛康復方面，一篇納入6項研究，共109例卒中患者的系統綜述發現，tDCS聯合外周感覺訓練對卒中后中樞性疼痛（central post-stroke pain，CPSP）的改善有一定的治療效果[10]。《經顱直流電刺激技術應用于腦卒中患者康復治療的專家共識》中認為，作用于初級運動皮層（primary motor cortex，M1）區的陽極tDCS可能通過激活中央前回的神經回路來改善疼痛，并給出了治療建議：刺激電極選用5 cm×5 cm～5 cm×7 cm，陽極刺激患側M1區或左側背外側前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），陰極刺激對側眶上區域，電刺激強度2 mA，每次20～30 min，每日1次，每周治療5 d，持續治療2～3周[11]。

現有研究提示基于“中樞-外周-中樞”閉環模式下的陽極tDCS聯合感覺訓練能有效改善卒中后上肢感覺功能，其他模式如陰極tDCS、雙極tDCS的閉環感覺康復訓練能否有效改善卒中后感覺功能障礙還未明確，且其最佳治療參數、治療周期等仍需更多的研究來確定。

2.2 經顱磁刺激聯合外周感覺康復 TMS是一種非侵入性中樞腦刺激技術，其作用原理為時變磁場誘發感應電場，進而通過感應電流調節神經元電活動。近年來，基于“中樞-外周-中樞”閉環模式的TMS聯合外周感覺康復技術逐漸被應用于卒中后上肢感覺障礙的治療。

在軀體感覺康復方面，Brodie等[12]將24例卒中慢性期患者分為5 Hz高頻重復TMS（repetitive TMS，rTMS）聯合外周主動感覺運動訓練組和對照組（假刺激），在5 d治療前后采用兩點辨別覺測試對患者進行感覺功能評估，結果顯示，rTMS聯合外周主動感覺訓練能顯著改善卒中患者的上肢軀體感覺障礙。為了探究這種治療的可能機制，研究者利用MRI對患者進行了影像檢查，結果發現TMS線圈下方皮層的白質面積可能是這種治療有效的預測因子[13]。Pundik等[14]探索了不同頻率rTMS作用于感覺皮層聯合外周被動感覺刺激對卒中慢性期患者感覺功能的影響，該實驗采用單次隨機交叉設計，患者分別接受3種rTMS治療：假刺激、5 Hz和1 Hz rTMS，同時聯合外周被動電刺激和振動刺激治療，采用兩點辨別覺測試、單絲閾值、振動感知閾值和體感誘發電位對患者進行感覺功能評定，結果發現5 Hz高頻rTMS聯合外周被動感覺刺激能更好地改善卒中慢性期患者上肢的軀體感覺功能。

在疼痛康復治療方面，Hasan等[15]發現持續1周的10 Hz高頻rTMS聯合外周常規訓練可使CPSP患者的疼痛癥狀得到顯著改善，且治療效應可持續到第4周，同時患者的溫度覺檢測閾值也得到了改善，其中熱檢測閾值的改善與疼痛評分的降低顯著相關。一篇納入6項研究的系統綜述發現，rTMS聯合外周感覺訓練能改善卒中患者的冷覺疼痛閾值。不過整體而言，目前該領域的研究尚缺乏嚴謹的試驗設計和標準化治療措施，影響了研究結果的一致性和外延性[10]。

TMS相比于tDCS，能直接誘發軀體運動，是安全性較高的中樞腦刺激技術[16]。目前基于“中樞-外周-中樞”閉環模式下的TMS聯合外周康復訓練多關注卒中后運動、語言和吞咽障礙的康復治療，對卒中后感覺障礙的康復研究還很缺乏，未來需要進行大量研究來探索基于閉環模式下不同TMS方法聯合外周感覺康復訓練治療卒中后上肢感覺障礙的有效性、安全性和最佳方案。

2.3 鏡像療法聯合外周感覺康復 鏡像療法指利用平面鏡成像原理，將患者健側肢體活動的畫面復制到患側，激活相關感覺運動神經元，從而促進患者的腦功能重組。鏡像療法于1995年由Ramachandran等[17]首次提出，并應用于幻肢痛的治療。Altschuler等[18]于1999年發表了鏡像療法應用于卒中后上肢功能康復的臨床研究報道，之后，鏡像療法在卒中康復領域逐漸得到研究和推廣。近年來學者們開始關注基于“中樞-外周-中樞”閉環理論的鏡像療法聯合外周感覺康復訓練對卒中后上肢感覺障礙的康復效果。

在觸覺康復治療方面，Colomer等[19]將31例卒中慢性期患者隨機分為鏡像療法結合外周感覺運動訓練組和單純外周感覺運動訓練組，均進行每次45 min，每周3次，共8周的康復訓練，治療前后采用諾丁漢感覺評估量表、Fugl-Meyer量表對患者進行評估，結果發現鏡像療法聯合外周感覺運動訓練相比單純外周感覺運動訓練能更好地改善患者的上肢輕觸覺。Arya等[20]將31例卒中慢性期患者隨機分為鏡像療法聯合外周觸覺感知干預組和單純外周觸覺感知干預組，在5周治療前后采用單絲觸覺測試、兩點辨別覺對患者進行感覺功能評估，結果發現鏡像療法聯合外周觸覺感知能顯著改善患者的觸覺反應和觸覺閾值。在溫度覺康復治療方面，Wu等[21]將33例卒中慢性期患者隨機分為鏡像療法聯合外周雙側感覺運動訓練組和任務導向性訓練組，2組均每天治療1.5 h，每周5 d，共4周的治療，治療前后采用改良諾丁漢感覺量表進行評估，結果發現鏡像療法聯合外周雙側感覺運動訓練組比任務導向性訓練組的溫度覺評分更高，提示這種“中樞-外周-中樞”閉環訓練方式可更有效地改善卒中患者的上肢溫度覺。

在疼痛康復治療方面，發表于NEJM的1篇文章介紹了鏡像療法結合外周感覺運動訓練對卒中后慢性復雜區域性疼痛綜合征（complex regional pain syndrome，CRPS）的治療效果。該研究將24例伴有CRPS的卒中患者隨機分為鏡像療法組、無鏡像療法組和運動想象組，采用視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）對患者進行評估，結果顯示鏡像療法結合外周感覺運動訓練能有效改善CRPS患者的疼痛癥狀[22]。有研究者報道了1例鏡像療法聯合外周感覺運動訓練對丘腦卒中后CPSP患者的康復治療效果，該病例進行了每次45 min，每周5 d，共2周的鏡像療法聯合外周感覺運動訓練，訓練后患者靜息狀態下VAS降低了4.5分，左手最大收縮時VAS降低了3.9分，疼痛改善較明顯[23]。

以上研究表明，基于“中樞-外周-中樞”閉環理論下的中樞鏡像療法聯合外周感覺訓練已逐漸應用于卒中后感覺障礙的康復治療，且總體上具有較好的治療效果。不過目前多數研究都是針對卒中慢性期，且缺乏嚴謹的、高質量的臨床證據，未來需要開展大樣本、多中心、隨機化的臨床研究來進一步驗證鏡像療法聯合外周感覺訓練對卒中不同時期的療效。另外，目前關于鏡像療法聯合外周感覺訓練促進卒中患者感覺功能恢復的機制研究較少，現有研究認為鏡像療法可以通過鏡像視錯覺的激活對初級感覺皮層進行調控，通過外周感覺訓練加強外周反饋，從而改善患者的感覺功能[24-25]。未來需要借助功能MRI、功能性近紅外技術和腦電設備等進一步對鏡像療法聯合外周感覺訓練的機制進行探索。

2.4 腦機接口聯合外周感覺康復 腦機接口是一種前沿且熱門的中樞神經干預新技術，可以使患者通過大腦神經活動來控制外部輔助設備（功能性電刺激、外骨骼機器人等），從而幫助患者更好地恢復上肢感覺和運動功能[26-27]。基于“中樞-外周-中樞”閉環模式的腦機接口聯合外周感覺康復治療對卒中后感覺障礙的研究正在逐漸開展。

2020年發表于Science上的1項研究提示，中樞腦機接口聯合外周機械手訓練可以幫助卒中患者恢復上肢觸覺[28]。腦機接口對本體感覺也有潛在的康復效果，唐千乇等[29]將34例卒中患者隨機分為腦機接口聯合外周功能性電刺激（functional electrical stimulation，FES）組和單獨外周FES組，采用肘關節位置覺誤差對患者在治療前后進行感覺功能評估，結果表明腦機接口聯合外周FES較單獨外周FES能更有效地改善卒中患者上肢肘關節的位置覺。另外，基于腦機接口的運動康復可能會提高患者的感覺功能，Shu等[30]探索了基于感覺運動節奏的腦機接口聯合外周運動任務治療對卒中患者的療效，結果發現，相比與單純的運動嘗試訓練和外周觸覺刺激，聯合訓練方式能更有效地改善患者的上肢感覺功能。

Hebbian突觸可塑性是由突觸前和突觸后神經元的聯合激活引起的突觸連接的加強，目前被用來解釋腦機接口如何促進神經可塑性和改善運動功能。有學者提出，基于“中樞-外周-中樞”閉環理論的中樞腦機接口聯合外周本體感覺反饋機器人對患者運動功能的改善可能是感覺功能改善的結果。然而，這些研究并未探究患者本體感覺能力偏側化對結果的影響[31-33]。未來需要開展相關研究評估軀體感覺障礙對基于閉環模式的腦機接口聯合外周康復訓練的卒中后感覺、運動功能康復的影響。

2.5 頭針聯合外周感覺康復 頭針以中醫經絡學為基礎，通過對癥取穴來刺激相關穴位達到調治的作用。目前國內頭針聯合外周康復訓練改善卒中后上肢感覺的研究已有一定的進展。在軀體感覺康復方面，許蕾等[34]聯合頭穴留針法和外周感覺訓練治療卒中亞急性期患者的感覺功能障礙，治療前后采用改進Fugl-Meyer和Lindmark量表評價感覺功能，結果發現，治療8周后頭穴留針法聯合外周感覺訓練能有效促進卒中后感覺障礙的康復。陳麗紅[35]研究頭皮針聯合外周Rood技術對卒中急性期偏身感覺障礙的療效，治療4周后采用Fugl-Meyer感覺子量表對患者的感覺功能進行評價，結果發現聯合治療能更有效地促進卒中后感覺功能的康復。有動物研究對局部腦缺血的小鼠進行百會穴電針治療聯合外周大椎穴刺激，發現聯合治療可有效改善小鼠的感覺和運動功能，通過體內外電生理記錄技術檢測神經元活性和功能連接性，發現S1-M1環路可能參與電針治療單側缺血性卒中的機制[36]。

在疼痛康復方面，許延林[37]研究了頭針結合益肝止痙針對缺血性卒中肢體痙攣性疼痛的治療效果，結果發現6周的聯合治療可顯著改善患者的疼痛。房濤等[38]研究了頭針聯合體針透刺法治療卒中后肩手綜合征Ⅰ期的臨床療效，通過4周的治療發現這種聯合治療方法比傳統治療能更好地改善患者的疼痛。龍威力等[39]的研究發現頭針聯合外周空氣壓力波治療是卒中后肩手綜合征疼痛的有效方法。Yang等[40]的系統綜述認為針灸對卒中患者的疼痛癥狀具有潛在的康復效果。不過總體而言，目前頭針聯合外周感覺康復治療的研究較少，且方案多樣，執行標準也不一致，頭針聯合外周感覺康復的閉環治療模式是否能改善卒中患者的疼痛尚缺乏有力的循證醫學證據。

3 總結與展望

由于感覺功能的機制目前尚不明確，故臨床康復過程中常沒有很好的方法進行對癥康復。閉環理論的提出，為卒中患者的康復提供了一種新的康復思路。本文通過綜述國內外文獻，發現基于“中樞-外周-中樞”閉環理論的卒中后感覺障礙康復還存在很多未知，未來需要從以下幾個方面開展研究：①通過大樣本、多中心的研究來證明基于閉環理論康復方法的有效性和安全性；②針對卒中不同時期的感覺障礙患者，如何選取最有效的基于閉環理論的康復方法；③基于閉環理論的康復方法的機制研究。