1例臨床藥師參與伊馬替尼與伏立康唑聯(lián)合用藥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

陳晨，李霞，董艷，王永靜

(1.山東大學(xué)第二醫(yī)院臨床藥學(xué)科，山東 濟(jì)南 250033；2.山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，山東 濟(jì)南 250014；3.山東大學(xué)第二醫(yī)院血液內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250033)

伊馬替尼作為第一代酪氨酸激酶抑制劑，是 BCR-ABL 1 和KIT 酪氨酸激酶的強(qiáng)效抑制劑，目前廣泛用于治療慢性髓系白血病、費(fèi)城染色體陽性的急性白血病以及胃腸道間質(zhì)瘤。已有研究表明伊馬替尼是治療成人伴費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病的有效治療藥物之一[1]。《中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南(2021年版)》[2]亦推薦對于伴費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的老年患者以酪氨酸激酶抑制劑為基礎(chǔ)，優(yōu)先推薦持續(xù)應(yīng)用，至維持治療結(jié)束。

伊馬替尼在肝臟中主要通過細(xì)胞色素 P450 3A4(CYP3A4)代謝[3]，許多藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也參與伊馬替尼的藥物代謝過程，如 P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)[4]，由此導(dǎo)致伊馬替尼與諸多藥物存在藥物相互作用。伏立康唑作為CYP3A4的抑制劑，與伊馬替尼之間存在藥物相互作用，但如何進(jìn)行劑量調(diào)整，在藥品說明書中并未明確提及，這為需要聯(lián)合用藥的患者帶來治療難點(diǎn)。本文通過臨床藥師參與的1例急性淋巴細(xì)胞白血病治療的藥學(xué)實(shí)踐，對該患者的藥物治療方案中伊馬替尼與伏立康唑聯(lián)合用藥開展全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為臨床藥師參與藥物治療實(shí)踐和開展藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 病例資料

患者，女，72歲，因“發(fā)現(xiàn)貧血1月余，乏力、食欲缺乏3 d，發(fā)熱1 d”于2021年10月11日入院。患者1月余前外院查體，血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.7×109·L-1，血紅蛋白濃度97 g·L-1，血小板計(jì)數(shù)162×109·L-1。未訴特殊不適，患者未在意。3 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)乏力、食欲缺乏，伴左側(cè)肋間疼痛，伴腹瀉，大便呈水樣便，3～4次/天，偶伴有胸悶、惡心，患者至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，完善血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.86×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分率0.4 %，淋巴細(xì)胞百分率98.7%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.05×109·L-1，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)11.71×109·L-1，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.54×1012·L-1，血紅蛋白濃度72 g·L-1，血小板計(jì)數(shù)151×109·L-1；患者未行特殊處理，上述癥狀逐漸加重。今晨患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)，體溫最高39.0 ℃，伴胸悶，患者至我院急診就診，完善血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.65×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分率2.7%，淋巴細(xì)胞百分率91.4%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.13×109·L-1，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)4.25×109·L-1，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.31×1012·L-1，血紅蛋白濃度67 g·L-1，血小板計(jì)數(shù)139×109·L-1；C反應(yīng)蛋白221.11 mg·L-1，給予對乙酰氨基酚1片口服后體溫逐漸降至正常。現(xiàn)患者為進(jìn)一步診治，患者自發(fā)病來，神志清，精神一般，食欲差，睡眠質(zhì)量一般，近3 d大便不成形，3～4次/天；小便偏黃，近期體重?zé)o明顯改變。入院查體：體溫：38.3 ℃，心率：106次/分，呼吸：18次/分，血壓：109/83 mmHg。入院診斷：①貧血；②白細(xì)胞減少原因待查；③發(fā)熱原因待診；④右上肢骨折術(shù)后。

2 治療經(jīng)過

患者入院后完善相關(guān)輔助檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.82×109·L-1，血紅蛋白濃度73 g·L-1，血小板計(jì)數(shù)88×109·L-1，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分率0.3%，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)6.30×109·L-1，C反應(yīng)蛋白>200.0 mg·L-1↑。呼吸道病原體譜抗體+抗核抗體+抗雙鏈DNA定量、體液免疫五項(xiàng)、CD55/CD59、直接Coombs、糖水試驗(yàn)、酸溶血試驗(yàn)未見明顯異常。查體顯示：貧血貌，全身皮膚黏膜蒼白，無黃染，結(jié)膜蒼白，鞏膜無黃染，口唇蒼白，無發(fā)紺，左肺呼吸音低，可聞及少量濕啰音，右肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。給予哌拉西林他唑巴坦(4.5 g，靜滴，q8 h)抗感染治療，并行骨髓穿刺進(jìn)一步明確診斷。

第5天，患者偶有胸悶不適，血常規(guī)+CRP：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.24×109·L-1，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.80×1012·L-1，血紅蛋白濃度82 g·L-1，血小板計(jì)數(shù)69×109·L-1，C-反應(yīng)蛋白>200.0 mg·L-1；降鈣素原11.350 ng·mL-1。胸部CT顯示：雙肺炎癥。骨髓穿刺結(jié)果回報(bào)：骨髓細(xì)胞學(xué)：全片可見約85%左右的異常原始細(xì)胞，考慮急性白血病。骨髓流式免疫分型：流式結(jié)果符合急性B淋巴細(xì)胞白血病免疫表型，原始細(xì)胞占有核細(xì)胞總數(shù)約為89.13%，該群細(xì)胞表達(dá)：CD10、CD19、CD33、HLA-DR、cCD22；部分表達(dá)：CD34、CD13；不表達(dá)：CD7、CD11b、CD15、CD16、CD56、CD117、MPO。骨髓活檢結(jié)果顯示：(髂骨髓組織)送檢骨髓穿刺組織，骨髓增生極度活躍，骨髓腔內(nèi)查見彌漫分布的異型細(xì)胞，細(xì)胞較幼稚，大小較一致，核呈圓形、橢圓形，染色質(zhì)較稀疏，結(jié)合免疫組化考慮急性淋巴細(xì)胞白血病。免疫組化：CD10(+)、CD117(個(gè)別細(xì)胞+)、CD19(+)、CD20(B細(xì)胞+)、CD235α(紅系+)、CD3(T細(xì)胞+)、CD34(陽性細(xì)胞約占60%)、CD4(T細(xì)胞+)、CD61(巨核細(xì)胞+)、CD79α(+)、CD8(T細(xì)胞+)、MPO(粒系+)、PAX-5(+)、TDT(+)。特殊染色：網(wǎng)織纖維染色(+)。淋系白血病中常見融合基因：BCR-ABL1(+)。綜合考慮該患者為伴費(fèi)城染色體(BCR-ABL1)陽性的急性B淋巴細(xì)胞白血病，給予甲磺酸伊馬替尼膠囊0.4 g，qd。

第9天查胸部CT：雙肺感染性病變表現(xiàn)，較前范圍增大，左肺上葉空洞形成。痰細(xì)菌+真菌培養(yǎng)結(jié)果：正常菌群；G、GM試驗(yàn)陰性。臨床醫(yī)師考慮肺部真菌感染可能性不能排除，與臨床藥師討論病情后，加用注射用伏立康唑0.4 g，靜滴 qd+注射用亞胺培南西司他丁鈉1 g，靜滴 q8 h，并將甲磺酸伊馬替尼膠囊減量至0.2 g，qd。

第15天復(fù)查胸部CT：雙肺感染性病變表現(xiàn)，左肺上葉空洞形成，空洞縮小，較前片好轉(zhuǎn)。繼續(xù)伏立康唑+亞胺培南西司他丁抗感染治療。

第18天，臨床醫(yī)師與臨床藥師聯(lián)合查房，將伊馬替尼加量至0.3 g，qd，于第24天檢測伊馬替尼血藥谷濃度：1 372.08 ng·mL-1，臨床藥師根據(jù)目前血藥濃度結(jié)果建議可繼續(xù)目前治療方案。于第24～30天行COP方案化療(環(huán)磷酰胺0.6 g·d-1第1天+長春地辛4 mg·d-1第1天+潑尼松40 mg·d-1第1～7天)。化療過程順利，未訴特殊不適。

3 討論

3.1 伏立康唑與伊馬替尼聯(lián)合用藥的必要性 國內(nèi)外流行病學(xué)研究顯示，血液病患者侵襲性真菌病的總體發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。結(jié)合該患者具備侵襲性肺部真菌感染的宿主因素(急性淋巴細(xì)胞白血病初發(fā)初治)、臨床特征(肺部感染，胸部CT：空洞形成)，經(jīng)廣譜抗菌藥物治療失敗(使用哌拉西林他唑巴坦治療8 d后CRP、PCT 較前升高)，該患者擬診為侵襲性肺部曲霉病，可啟動(dòng)抗真菌藥物的診斷驅(qū)動(dòng)治療。《2016年美國感染病學(xué)會(huì)(IDSA)曲霉病診斷處理實(shí)踐指南》[5]及《熱病：桑福德抗微生物治療指南(第48版)》[6]均推薦伏立康唑?yàn)橹委熐忠u性曲霉病的首選治療(強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量高)。

唑類抗真菌藥物可抑制 CYP3A4 活性，會(huì)降低伊馬替尼的代謝，導(dǎo)致藥物血漿水平升高[7-8]。早在2005年[9]就有人報(bào)告了一名患有慢性髓性白血病的患者同時(shí)應(yīng)用伊馬替尼與伏立康唑時(shí)出現(xiàn)了伊馬替尼的血藥濃度水平升高(血藥濃度高達(dá)3 500～4 700 ng·mL-1)。另有研究比較唑類抗真菌藥，包括酮康唑、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑?qū)σ榴R替尼代謝的影響，發(fā)現(xiàn)對伊馬替尼形成N-去甲基伊馬替尼的抑制作用的等級順序?yàn)橥颠?伊曲康唑>泊沙康唑>伏立康唑>氟康唑[10]。大鼠試驗(yàn)顯示，同時(shí)給予伊馬替尼和伏立康唑后，伊馬替尼的Cmax顯著增加18.8%～36.8%，伊馬替尼的代謝產(chǎn)物N-去甲基伊馬替尼的Cmax降低了29.4%～55.8%[11-12]。因此，伏立康唑與伊馬替尼聯(lián)合用藥期間，伊馬替尼的血藥濃度會(huì)顯著提高，需要下調(diào)伊馬替尼的用量。

3.2 伊馬替尼的劑量調(diào)整策略 伊馬替尼的常規(guī)用藥劑量為0.4 g·d-1。但鑒于伏立康唑?qū)σ榴R替尼的影響，臨床藥師建議聯(lián)合用藥初期減少伊馬替尼的用藥劑量，并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。臨床醫(yī)師采納并調(diào)整伊馬替尼劑量至0.2 g·d-1。用藥9 d后患者無特殊不適，血象穩(wěn)定，遂將伊馬替尼加量至0.3 g·d-1，劑量調(diào)整5 d后送檢伊馬替尼血藥谷濃度為1 372.08 ng·mL-1。針對伊馬替尼血藥濃度監(jiān)測，有指南[13]推薦慢性粒細(xì)胞白血病患者的伊馬替尼血藥谷濃度應(yīng)超過1 000 ng·mL-1，胃腸間質(zhì)瘤患者的伊馬替尼血藥谷濃度應(yīng)超過1 100 ng·mL-1，但谷濃度>3 000 ng·mL-1時(shí)與藥品不良反應(yīng)發(fā)生相關(guān)。目前指南中雖暫無伊馬替尼治療急性淋巴細(xì)胞白血病的血藥谷濃度推薦，但結(jié)合現(xiàn)有指南中伊馬替尼治療其他腫瘤的血藥谷濃度推薦范圍，目前此次血藥谷濃度已達(dá)標(biāo)(1 000～3 000 ng·mL-1)，臨床藥師建議繼續(xù)當(dāng)前用藥方案，暫不予劑量調(diào)整，并繼續(xù)密切監(jiān)測病情變化及藥物的不良反應(yīng)，如條件允許，可繼續(xù)監(jiān)測伊馬替尼血藥谷濃度變化。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 伊馬替尼常見的不良反應(yīng)包括非血液學(xué)不良反應(yīng)(如皮疹、乏力、惡心、腹瀉、骨關(guān)節(jié)痛、肌肉痙攣、水腫、轉(zhuǎn)氨酶升高等)及血液學(xué)不良反應(yīng)(中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少等)[14]。監(jiān)測患者臨床表現(xiàn)、血常規(guī)(見表1)、肝功能指標(biāo)(見表2)等，未見伊馬替尼不良反應(yīng)的發(fā)生。

表1 住院期間患者血常規(guī)指標(biāo)變化

表2 住院期間患者肝功能指標(biāo)變化

伏立康唑主要由細(xì)胞色素CYP2C19代謝，因此伊馬替尼對伏立康唑代謝的抑制作用較小，但仍有研究顯示聯(lián)合應(yīng)用伊馬替尼可能會(huì)升高體內(nèi)伏立康唑的血藥谷濃度[15]。鑒于目前我院尚無法檢測伏立康唑的血藥濃度，結(jié)合伏立康唑主要引起的不良反應(yīng)包括幻覺、肝功能損害及視覺損害等[16]。聯(lián)合用藥期間，密切監(jiān)測患者肝功能變化及是否出現(xiàn)幻視等精神癥狀，未見伏立康唑相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

聯(lián)合用藥期間，患者血象保持穩(wěn)定，炎癥指標(biāo)明顯改善(見表3)，提示患者原發(fā)病及肺部感染控制良好，整體治療方案有效。出院后可繼續(xù)口服伏立康唑聯(lián)合伊馬替尼治療。

表3 炎癥指標(biāo)變化

4 小結(jié)

通過對此次病例的分析，臨床藥師建議臨床醫(yī)師在聯(lián)合使用伏立康唑與伊馬替尼治療的過程中，注意藥物相互作用，聯(lián)合用藥初始階段可根據(jù)患者的病情和藥物耐受情況將伊馬替尼劑量減半，后續(xù)根據(jù)藥學(xué)監(jiān)護(hù)情況逐步提升伊馬替尼的用量。必要時(shí)要進(jìn)行伊馬替尼的血藥濃度監(jiān)測，并及時(shí)根據(jù)血藥濃度調(diào)整藥物治療方案，并密切監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，提高患者的用藥安全。