基于中醫傳承輔助平臺的吳生元教授治療骨關節炎的用藥規律分析*

段 荔，吳晶金，李玲玉，李冬艷，段姮妃，李兆福,△

（1.云南省中醫醫院，云南 昆明 650021；2.云南中醫藥大學，云南 昆明 650500；3.云南醫藥健康職業學院，云南 昆明 650033）

骨關節炎（osteoarthritis，OA）是一種臨床常見的慢性退行性關節病，其病理改變主要以關節軟骨破壞、關節邊緣骨贅形成及滑膜炎癥等為主。影響大約一半以上的中老年人群（＞65歲），目前對OA的治療主要是姑息治療，直到關節軟骨嚴重受損，出現不可逆轉的形態學改變[1]。隨著人口老齡化進程，OA的發病率及患者人數呈現逐年增長趨勢，成為了一個重要的社會問題，給患者家庭及社會造成巨大的經濟負擔，這使人們對這個疾病產生了更多的關注[2-3]。中醫作為補充替代治療中舉足輕重的一部分，在治療OA方面具有廣闊的前景。

中醫根據OA病癥特點及臨床表現，將其歸屬于中醫學“骨痹”范疇。《刺節真邪論》曰：“虛邪之中人也，灑淅動形……其入深，內摶于骨，則為骨痹。”名老中醫治療本病的辨證及用藥經驗，是本病治療的重要寶庫。本研究通過中醫傳承輔助平臺，利用數據挖掘量化研究，將吳生元教授治療骨痹的臨床病例資料數據化、電子化，更加系統地把握名老中醫臨床經驗，總結其用藥特點，為臨床治療骨關節疾病提供新思路。

1 資料與方法

1.1 處方來源 收集1997年9月至2016年9月就診于云南省中醫醫院吳生元教授門診的骨關節炎病案處方共395首（其中343例處方數據來自于吳生元教授弟子跟師記錄）。

1.2 納入與排除標準 骨關節炎西醫診斷標準參考1995年美國風濕病學會的診斷標準及2007年骨關節炎診治標準。篩選出符合診斷標準，有完整的病歷記錄及處方用藥記錄。排除骨關節炎兼并其他嚴重疾病的患者。

1.3 數據錄入 雙人校對審核原始醫案信息，篩選符合納入標準的醫案，按照《中華人民共和國藥典》進行藥物名稱規范，參考《中醫內科病證診斷療效標準》[1]（ZY/T001.1-94）、《實用中醫風濕病學》《中醫內科學》《扶陽存津擅用溫通大法》等書籍規范患者癥狀。雙人獨立將患者一般資料錄入“中醫傳承輔助平臺（V2.5）”臨床采集模塊，再由第3人將篩選出的處方用藥、計量錄入中醫傳承輔助平臺（V2.5），確保數據挖掘結果不受個人主觀意見或誤差的影響，以保證結果的真實性和可靠性。

1.4 數據分析

1.4.1 頻次統計分析 使用“中醫傳承輔助系統（V2.5）”中“數據分析”模塊中的“方劑分析”完成藥物頻次統計、藥物四氣五味歸經統計，按從高到低頻次進行排序。

1.4.2 組方規律分析、新方分析 將骨關節炎相關395條處方調出，把“支持度個數”設為237，“置信度”設為0.95，將出現的藥物組合頻次按從高到低進行排序。選擇相關系數為8，懲罰系數為2，通過復雜系統熵聚類等數據挖掘方法得到核心組合及新方。

2 結果

2.1 用藥頻次 系統提取出治療骨關節炎方劑365首，藥物共計110味，按照用藥頻次從高到低排列，其中使用次數大于10次的藥物有45味。其中排列前10的是大棗、桂枝、白芍、黃芪、白術、細辛、獨活、淫羊藿、海桐皮、海風藤。詳見表1。

表1 骨關節炎治療藥物中使用頻次大于10次的藥物

2.2 基于藥物關聯規則提取出的骨關節炎治療方劑組方規律分析 應用“藥物關聯規則”對365首處方進行分析，將支持度個數設置為237，“置信度”設為0.95，得出2 067條用藥模式，包含中藥14味，進一步進行“規則分析”，得到藥物關聯規則置信度為1的共1 029條，反應吳生元教授治療骨關節炎藥物高度相關。見表2。

表2 藥物組合關聯規則表（前50位）

應用“中醫傳承輔助系統（V2.5）”“組方規律分析”模塊中的“網絡展示”功能，可對藥物之間的關聯情況進行網絡展示。見圖1。

圖1 組方規律網絡展示圖（支持度60%，置信度0.95）

2.3 基于藥物關聯規則提取出的骨關節炎治療方劑組方遞進分析 以改進的互信息法的藥物間關聯度分析結果為基礎，以相關度為8，懲罰系數為2的條件約束，基于復雜系統熵聚類，演化出3～4味藥核心組合（表3），及新方分析（見表4，圖2）。

表3 核心藥物組合表（相關度8，懲罰系數2）

表4 候選新處方

圖2 新處方網絡展示圖

2.4 藥物性味歸經分析

2.4.1 藥物性味分析 經“藥物五味統計”系統提取出吳生元教授治療骨關節炎的395首方劑進行分析，藥物四氣中常選溫、平性質中藥，五味中則以甘、辛、苦使用最為頻繁。見表5。

表5 藥物性味歸經分析

2.4.2 藥物歸經分析 經“藥物歸經統計”系統提取出吳生元教授治療骨關節炎的395首方劑進行分析，所用藥物涉及十二經絡，主要集中在脾經、肝經、肺經、腎經，使用頻次具體見圖3。

圖3 藥物歸經統計圖

3 討論

3.1 骨痹病因病機及遣方用藥討論 《雜病廣要》載：“骨痹者……其癥痛苦攻心，四肢攣急，關節浮腫。”《中藏經》載：“骨痹者，乃嗜欲不節，傷于腎……則精氣日衰。”巢元方曰：“骨痹，則骨重不可舉，不隨而痛。骨痹不已，又遇邪，則移入于腎。”《靈樞·本神》載：“脾藏營，營舍意，脾氣虛則四肢不用。”《素問·痹論》載：“營者，水谷之精氣也。”《素問·太陰陽明論篇》載：“脾病而四肢不用……四肢皆稟氣于胃，而不得至經，必因于脾，乃得稟也，今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉。”可見，骨痹在臟與脾腎關系密切。中醫治療骨關節炎簡便廉效，方法多樣，但在治療過程中仍存在一些問題。在“腎主骨、肝主筋”的思想指導下，目前臨床治療多以補益肝腎、強筋健骨為主，而忽略了脾虛、氣血不足，邪氣至而發本病的作用，以致臨床療效欠佳，病情反復。吳生元教授是我院全國第二批名老中醫學術經驗繼承工作指導老師，被評為云南省名中醫。吳老在長期臨床實踐的基礎上，結合《素問·太陰陽明論篇》病因病機理論，認為脾虛中焦運化無力，久而氣血虧虛、肝腎漸虧是骨關節炎發病的內因。臟腑功能失和，氣血無以濡養肌肉筋骨，則致“不榮則痛”。正氣不足，風寒濕邪乘虛進入肌體，或脾氣不足，無力運化痰濕；或氣血運行不暢，日久氣滯血瘀；風寒濕邪夾氣滯血瘀痰凝，則“不通則痛”。肝脾腎虧虛，氣血失和，風濕內阻為其基礎病機，治療時根據臨床癥狀不同辨證選藥[4-5]。

3.2 中醫傳承輔助平臺結果分析

3.2.1 骨關節炎用藥分析 通過平臺“頻數分析”研究結果顯示，吳生元教授治療骨關節炎的常用藥物有大棗、桂枝、白芍、黃芪、白術、細辛、獨活、淫羊藿、海桐皮、海風藤等，這些藥物主入“脾、胃、肝”經，以溫性，辛、甘、苦味藥物為主，主要功效為溫中補土、行氣祛濕。桂枝，性溫，味辛、甘，歸心、肺、膀胱經，有助陽化氣，溫經通絡，發汗解肌，平沖降逆之功。《本草蒙筌》云：“桂枝味淡，能治上焦頭目，兼橫行手臂，調榮血，和肌表，止煩出汗，疏邪散風，經云氣薄則發泄是也。”《神農本草經》言其“利關節，補中益氣”。現代藥理研究表明桂枝內含有桂皮醛、肉桂酸、多聚體糖苷等多種化合物，可降低補體活性，舒張周圍血管，起到解熱鎮痛、抗炎等作用[6]。白芍性寒，味苦、酸，歸肺、肝、脾經，有柔肝養血、調經止痛、養陰斂汗、補脾瀉肝之功。《本草經集注》言其“主治邪氣腹痛，除血痹，破堅積寒熱疝瘕，止痛，利小便，益氣”。研究顯示，白芍提取物能抑制白細胞介素1β（interleukin 1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factorα，TNF-α）及高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）的表達，具有抗炎、鎮痛作用[7]。細辛含有揮發油、木脂素、脂肪酸、黃酮等類型化合物，通過部分抑制緩激肽和組胺受體起到抗炎鎮痛作用，研究發現細辛可調節OA模型Wistar大鼠的軟骨細胞紊亂、阻止Ⅱ型膠原蛋白和蛋白聚糖的流失，從而起到保護關節的作用[8-9]。海桐皮則為治療痹病常用中藥，具有祛風除濕、舒筋通絡之功。《海藥本草》曰其“主腰腳不遂，頑痹，腿膝疼痛”，具有鎮痛、鎮靜作用，常與獨活、川芎、牛膝、當歸等活血通絡藥配伍用以治療痹證[10]。

除此之外，其余藥物也均為吳生元教授臨床診治骨痹常用藥物。現代藥理研究表明，大棗含有大量大棗多糖等有效成分，具有抗氧化、抗缺氧、抗抑郁、抗疲勞、抗腫瘤及增強免疫力等作用[11]。劉丹丹等[12]采用氫化可的松致小鼠免疫抑制模型，發現大棗多糖可提升腹腔巨噬細胞吞噬率和吞噬指數，從而發揮免疫調節作用。黃芪富含40余種三萜皂苷類化合物，具有抗炎、心肌保護及雙向免疫調節作用[13]。白術含內酯、揮發油、多糖等成分，白術內酯能抑制髓樣分化蛋白2（myeloid differentiation protein 2，MD-2）、白細胞分化抗原 14（cluster of differentiation 14，CD14）、清道夫受體 A（scavenger receptor A，SR-A）、Toll樣受體 4（Toll like receptor，TLR4） 和髓分化因子 88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）的表達，降低核因子κB（nuclear factorκB，NF-κB）的表達，抑制細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2）、絲裂原活化蛋白激酶 p38（mitogen activated protein kinase p38，MAPK p38）的磷酸化，下調TNF-α和IL-6的表達，達到抗炎的作用，并且可促進Gli啟動子的活性，誘導間充質干細胞分化為軟骨細胞，對骨關節病的治療有一定意義[14-15]。

3.2.2 藥物關聯規則分析

（1）甘溫補虛，辛開苦降：通過對365首處方用藥進行“藥物四氣五味分析”，“四氣分析”中溫性中藥出現4 174次（占59.84%）。結合藥物使用頻次，補虛藥用藥最多，多為甘溫、甘平之品。吳生元教授在治療骨關節炎時，強調立足中焦，補益氣血，后天氣血之充盈以養先天，故用藥時多用甘溫藥物以補脾土。“五味分析”中辛味中藥出現3 817次（占32.52%）；苦味中藥出現3 239次（占27.6%）。由此可見吳生元教授在甘溫補虛同時，使用辛味藥物透邪于外，苦味藥物引行藥性，燥化濕邪，配伍清熱養陰藥物以防過燥傷陰。同時使用祛風除濕藥物，達到標本兼治的目的。

（2）善用經方，活用藥對：通過對365首處方進行“規則分析”，得到置信度為1的藥對1 029條，結合臨床與經典學習其中較為經典的藥對有：桂枝→白芍、桂枝→黃芪、桂枝→甘草、獨活→淫羊藿、黃芪→白術、海風藤→海桐皮。清·俞嘉言云：“痹證日久，關節變形，僵硬者，未可先治其痹，而應先養氣血。”《葉氏醫案存真卷三》：“陽明不治，則氣血不榮，十二經絡無所稟受，而不用矣。衛中空虛，營行不利，相搏而痛，有由然也，法當大補陽明氣血。”桂枝通陽祛邪，解肌榮血，白芍斂陰養血，兩藥相合，則發汗調營，與其他藥物配伍發揮行痹、養血、止痛之功。黃芪益氣固表，與桂枝相伍可溫養氣血，通陽行痹。甘草甘平性緩，與桂枝配合則益氣養血、溫通陽氣。巢元方曰：“骨痹，則骨重不可舉，不隨而痛。骨痹不已，又遇邪，則移入于腎。”故需獨活淫羊藿配伍，引藥入腎，發揮溫陽補腎、祛風除濕止痛之功。黃芪白術之配伍可見于玉屏風散，白術補氣健脾，黃芪補氣固表，二者協同益氣之功更甚。劉學等[16]通過網絡藥理學篩選構建玉屏風散相關通路，發現玉屏風散可通過調控MAPK、T細胞受體等信號通路發揮抗炎和免疫調節作用。海風藤辛苦入肝經、海桐皮辛苦歸肝脾經，二者性味相同，歸經相似，協同增效可使祛風除濕、通絡止痛之功更佳，配伍其余藥物通補并用，扶正祛邪。以上的藥對組合中，體現了桂枝湯、桂枝芍藥湯、黃芪桂枝五物湯、桂枝甘草湯、玉屏風散等經典處方組方思想。

圍繞核心藥對得出的核心處方為“桂枝、芍藥、大棗、甘草”，此配伍似群方之首桂枝湯，《傷寒附翼》有言：“此為仲景群方之魁，乃滋陰和陽，調和營衛，解肌發汁之總方也。”方中辛甘酸苦具備，可調和陰陽，溝通內外。現代藥理研究顯示，桂枝湯復方整體具有雙向調節體溫、調整胃腸運動、抗菌、抗病毒、抗炎鎮痛、鎮靜等作用，能抑制關節液中IL-1β、TNF-α的活性，降低前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）的含量，明顯降低大鼠足趾及耳腫脹率，具有抗炎鎮痛之功[17-18]。吳生元教授在桂枝湯及補中益氣湯基礎上，再結合自身臨床經驗，加減化裁為益氣養血方，諸藥合用共奏益氣養血、補腎健脾、通經活絡之功，反映出吳生元教授在治療OA時善用經方、活用藥對的臨床特點。

綜上，吳生元教授治療OA以益氣健脾、養血活絡為旨，在補養先天的同時，立足中焦，調補脾胃，使后天足而以養先天，臨床用藥遣方常以甘溫補虛，寒熱并調，同時配合藥物辛開苦降，通補兼施，以達到標本兼治的目的。本研究旨在通過總結吳生元教授臨證用藥規律為臨床治療骨關節炎提供參考，可在此基礎上進一步開展網絡藥理學研究，通過篩選名老中醫經驗方作用靶點及通路，結合動物實驗明確療效，為骨關節炎新藥開發應用奠定理論基礎。