熱毒寧治療小兒病毒性肺炎有效性與安全性的Meta分析

趙梅翔， 王雪峰， 王洪霞， 張秀英， 楊夢菲

肺炎是常見于兒童的主要疾病，其中嬰幼兒最為多見，也是嬰兒時期主要死亡原因。它經常發生在冬季和春季，臨床表現為發熱、咳嗽、喘息、肺部啰音等癥狀和體征，病情遷延不愈。在嚴重情況下，可能會發生酸中毒、心力衰竭休克和呼吸衰竭，嚴重威脅患者的生命和健康[1-3]。兒童病毒性肺炎是病毒直接侵入肺部，引起間質性炎癥和嚴重疾病,其中嬰兒死亡率最高[4]。病毒性肺炎主要由呼吸道合胞病毒、腺病毒或流感病毒感染引起，可對中樞神經系統或循環系統造成損害，嚴重危害兒童健康[5-6]。目前尚無特效治療方法。一般以抗病毒治療為主，使用利巴貝林、阿糖腺苷、干擾素、阿昔洛爾等治療小兒病毒性肺炎。再加上病毒種類多，變異容易，容易產生耐藥性，副作用多，存在治療效果不好的缺點[7-9]。兒童病毒性肺炎屬于中醫“肺炎喘嗽”范疇[10]，主要由外感風熱引起，以祛風解毒為治法進行治療[11]。熱毒寧注射液的有效成分包括青蒿、梔子和金銀花。它在抗菌和抗病毒方面具有良好的治療效果，具有清熱、祛風、解毒的作用[12]。因此，熱毒寧常被用于臨床治療。Meta分析作為循證醫學評價的方法之一，能夠完成對獨立的研究結果進行合并分析，在醫學領域中已得到了廣泛應用[13-14]，胡廷雪[4]已納入5項研究，以評估其有效性和安全性。為了實現深入研究，本研究制定了更嚴格的納排標準，并納入咽痛時間、胸片消失時間、住院時間等新的結果指標進行了更全面的分析，目的是通過薈萃分析的方法，系統評價熱毒寧治療兒童病毒性肺炎的臨床療效和安全性，以期為臨床應用提供一定的參考意義。

1 材料與方法

本薈萃分析通過遵循系統審查和薈萃分析指南(PRISMA指南)的首選報告項目來實施。由于這些材料是已發表的研究報告，因此不需要倫理批準。

1.1 納入標準 (1)納入研究為中英文前瞻性隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)；(2)文獻中的研究對象均為符合《諸福棠實用兒科學》第8版中兒童病毒性肺炎的診斷標準的兒童；(3)試驗組給予熱毒寧治療，對照組給予抗生素治療，療程充足；(4)結果指標包括主要結果指標：有效率、不良反應、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間、解熱時間、咽痛消失時間、X線胸片陰影消失時間和住院時間。

1.2 排除標準 (1)該研究沒有明確的診斷和治療標準；(2)干預組不以熱毒寧作為對照；(3)藥理實驗、動物實驗、薈萃分析和純理論文獻；(4)統計分析不清的研究；(5)成人、新型冠狀病毒肺炎和其他疾病的研究；(6)隊列研究和病例對照研究等非隨機對照試驗。

1.3 檢索策略 從中國知網、維普數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、Embase數據庫中檢索與熱毒寧和兒童病毒性肺炎相關的文獻。檢索時間限制均為從數據庫的建立到2021年9月。中文庫檢索關鍵詞為病毒性肺炎、呼吸道合胞病毒肺炎、腺病毒肺炎、流感病毒肺炎、熱毒寧、熱毒寧注射液、兒、小兒、兒童、患兒、嬰幼兒、幼兒、嬰兒；英文檢索詞為viral pneumonia,respiratory syncytial virus pneumonia,adenovirus pneumonia,influenza virus pneumonia,Reduning,Reduning injection,children,infants，采用主題詞合并自由詞的方式進行檢索。中國知網搜索策略如下：(熱毒寧+熱毒寧注射液)和(病毒性肺炎+呼吸道合胞病毒肺炎+腺病毒肺炎+流感病毒肺炎)和(兒+嬰兒+幼兒+嬰幼兒+患兒+小兒+兒童)。

1.4 文獻篩選與數據提取 文件檢索完成后，使用Endnote X9軟件進行管理，并使用該軟件的查重功能篩除重復文獻。由兩名評審員獨立完成篩選，通過閱讀標題和摘要進行初步篩選，排除不合格文獻后，對剩余文獻下載全文完成進一步評審。當兩位評審員的意見發生沖突時，應通過與第三位研究人員討論解決意見分歧。兩名評審員獨立完成數據提取工作，提取內容如下：(1)文獻基本信息：標題、作者、聯系地址、國家、出版期刊名稱和出版時間；(2)研究特點：總樣本量、組數、每組樣本數、男性和女性樣本數；(3)參與者特征：年齡、性別、癥狀分類；(4)干預特點：試驗組和對照組采用不同的干預方法；(5)主要觀察指標：有效率、不良反應、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間、退熱時間；(6)次要觀察指標：咽痛消失時間、X線胸片陰影消失時間和住院時間。

1.5 文獻偏倚及評估分析 文獻質量由兩名評估人員根據Cochrane協作網制定的偏倚風險評估標準進行評估[15]。偏差風險評估綜合考慮了7個方面，包括隨機序列的生成方法、分布隱藏方法、是否對參與者和實施者實施盲法、是否對結果評估者實施盲法、是否有選擇性報告、結果數據是否完整，是否存在其他偏差。文獻質量評估由兩名研究人員獨立完成。如有分歧，將由第三方討論或仲裁。

1.6 出現數據丟失的處理方法 當出現文獻中沒有提供可用數據的情況，如果可以通過計算獲得，則應通過計算獲得數據；如果仍然不能獲取數據，則聯系作者獲取。如果數據仍然無法得到，則將其排除在外。

1.7 統計學方法 使用Stata 15.1軟件用森林圖分析合并結果，并用相對危險度(relative risk，RR)和95%CI評估二分類變量(有效率和不良反應)；采用標準化均數差(SMD)及其95%CI來評估連續變量(咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間、發熱緩解時間、咽痛消失時間、胸部X線陰影消失時間、住院時間)。采用I2檢驗分析文獻異質性。當I2>50%時，提示結果存在統計學差異,采用隨機效應模型，敏感性分析異質性來源。當I2<50%時，采用固定效應模型。漏斗圖用于分析是否存在發表偏倚。使用Stata 15.1軟件中的影響分析工具進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 在這次搜索中，最初發現了162篇文章。經過對重復數據的篩選和排除，最終的薈萃分析共包括21篇文章。圖1顯示了文檔篩選過程和結果。

圖1 文獻篩選流程圖

2.1.1 納入文獻的基本特征 本研究共納入21篇文獻，涉及2 632例患者。文獻的基本信息見表1。

表1 納入文獻基本特征表

2.1.2 收錄文獻的質量評價 根據薈萃分析中涉及的偏倚風險，進一步評估納入研究的質量。如圖2所示，偏差可能來自選擇、性能、檢測、丟失和報告，這可能與隨機序列的生成方法、未分配隱藏、參與者的盲法和結果評估的盲法、不完整的結果數據和選擇性報告有關。在本研究中，所有文獻都提到了隨機化，但沒有明確解釋隨機化方法，也沒有提到分配隱藏和盲法。所有納入文獻均無數據丟失，結果數據完整，未發現選擇性報道或其他偏倚。

2.2 主要結局指標結果分析

2.2.1 熱毒寧治療小兒病毒性肺炎有效率的結果合并分析 共有17篇文獻報道了熱毒寧治療小兒病毒性肺炎的有效率。Meta分析結果顯示，I2=0.0%<50%，故選用固定效應模型，試驗組的有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.13,95%CI(1.05,1.21),P=0.001<0.05]。見圖3。

圖2 偏倚風險評價表

圖3 有效率結果合并森林圖

2.2.2 熱毒寧治療小兒病毒性肺炎退熱時間結果合并Meta分析 12篇文獻報道了退熱時間，Meta分析結果顯示，I2=97.0%>50%，故選用隨機效應模型，試驗組退熱時間明顯少于對照組，差異有統計學意義[SMD=-2.14，95%CI(-2.85，-1.43)，P<0.001]。見圖4。

圖4 退熱時間結果合并森林圖

2.2.3 熱毒寧治療小兒病毒性肺炎不良反應的結果合并Meta分析 12篇文獻報道了不良反應，Meta分析合并結果顯示，I2=5.7%<50%，因此選用固定效應模型，試驗組不良反應發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義[RR=0.43，95%CI(0.29，0.64)，P<0.001]。見圖5。

圖5 不良反應結果合并森林圖

2.2.4 熱毒寧治療小兒病毒性肺炎咳嗽消失時間結果合并Meta分析 13篇文獻報道了咳嗽消失時間，Meta分析結果顯示，I2=97.1%>50%，故選用隨機效應模型，試驗組的咳嗽消失時間明顯短于對照組，差異有統計學意義[SMD=-2.73，95%CI(-3.45，-2.00)，P<0.001]。

2.2.5 熱毒寧治療小兒病毒性肺炎肺部啰音消失時間結果合并Meta分析 9篇文獻報道了肺部啰音消失時間，Meta分析結果顯示，I2=23.8%<50%，故選用固定效應模型，試驗組的肺部啰音消失時間明顯短于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.28，95%CI(-1.40，-1.13)，P<0.001]。

2.3 次要結局指標結果分析

2.3.1 熱毒寧治療小兒病毒性肺炎咽痛消失時間結果合并Meta分析 4篇文獻報道了咽痛消失時間，Meta分析結果顯示，I2=94.2%>50%，因此選用隨機效應模型，試驗組咽痛消失時間明顯短于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.26，95%CI(-2.00，-0.52)，P=0.001<0.05]。

2.3.2 熱毒寧治療小兒病毒性肺炎X線胸片陰影消失時間結果合并Meta分析 4篇文獻報道了X線胸片陰影消失時間，Meta分析結果顯示，I2=94.2%>50%，因此選用隨機效應模型，試驗組X線胸片消失時間明顯短于對照組，差異有統計學意義[SMD=-2.38，95%CI(-3.38，-0.88)，P=0.02<0.05]。

2.3.3 熱毒寧治療小兒病毒性肺炎住院時間結果合并Meta分析 6篇文獻報道了住院時間，Meta分析結果顯示，I2=95.5%>50%，故選取隨機效應模型，試驗組住院時間明顯短于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.97，95%CI(-2.79，-1.14)，P<0.001]。

2.4 敏感性分析 對退熱時間結果進行敏感性分析，結果顯示王燦東等[23]的研究明顯偏離中軸，分析王燦東等的研究可能是異質性的來源。見圖6。排除后對結果進行合并試驗組退熱時間仍小于對照組，提示結果可靠。同時對咽痛消失時間，X線胸片陰影消失時間以及住院時間進行敏感性分析，分析其可能的異質性來源，考慮到研究有一定的臨床同質性，我們使用隨機效應模型進行研究，并認為結果可靠。

圖6 退熱時間敏感性分析

2.5 發表偏倚檢測 對所有結果進行發表偏倚檢測，漏斗圖分析結果顯示，漏斗圖散點左右基本對稱，表明發表偏倚的可能性很小。有效率漏斗圖見圖7。

3 討論

兒童由于身體發育不全、對外界的抵抗力低、對致病因素的預防能力差以及環境中各種細菌的感染，容易患呼吸道疾病[37]。本病的發病具有季節性流行的特點，因此我們應密切關注本病的預防和控制[38-39]。病毒的毒力、感染途徑、宿主的年齡和宿主的免疫狀態與病毒性肺炎的發生密切相關，兒童更容易感染病毒性肺炎。此種肺炎是吸入性感染，可通過飛沫傳播，在人群中引起感染。兒童的發病率高于成人[40]。目前，臨床醫生通常選擇抗病毒藥物、糖皮質激素和支氣管擴張劑來對抗感染。然而，由于嬰兒體型小，呼吸道發育不成熟，相關耐受性不均衡，臨床治療效果并沒有達到理想的程度[41-43]。

圖7 有效率發表偏倚檢測漏斗圖

本研究系統評價了熱毒寧治療兒童病毒性肺炎的療效和安全性。Meta分析顯示，在總有效率、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間、發熱緩解時間、咽痛消失時間、X線胸片陰影消失時間和住院時間方面，熱毒寧組明顯優于對照組，不良反應發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義。在對咳嗽消失時間、發熱緩解時間、咽痛消失時間、X線胸片陰影消失時間以及住院時間的分析中，存在很大的異質性，敏感性分析后，排除了部分文獻，效應量變化不明顯，表明結果穩定，分析可能是由于納入研究的質量不同，以及研究患者的原始數據不完整，如疾病的嚴重程度、病程和其他導致異質性的差異。盡管王霜[36]的研究表明，在治療小兒肺炎時使用熱毒寧并不能顯著降低不良反應的發生率，但更多的研究表明，使用熱毒寧可以顯著降低不良反應的發生率。正是因為我們采用了薈萃分析的方法，擴大了研究樣本量，得出了更可靠的結論，為臨床醫生提供了更可靠的理論依據。趙志勇等[22]還指出，熱毒寧注射液在治療兒童病毒性肺炎中能更好地調節兒童免疫功能，改善兒童癥狀，提高兒童病毒性肺炎治愈率，并肯定了熱毒寧注射液在治療兒童病毒性肺炎方面的優勢。漏斗圖的結果基本上是對稱的，這表明發表偏倚的可能性很小，充分說明結論是可靠的。

本研究仍有以下局限性：(1)文獻的質量參差不齊；(2)納入研究的樣本量不均；(3)沒有符合納入標準的英文文獻，這可能本身就存在一定的偏倚；(4)沒有試驗清楚地描述了盲法和分配隱藏，因此容易導致偏倚的產生；(5)本研究中包含的大多數文章都與積極結果有關，這可能高估實際治療效果。

綜上所述，熱毒寧注射液治療小兒病毒性肺炎療效顯著。能有效緩解患者臨床癥狀，提高療效，安全性高，可以降低不良反應的發生率降，為兒科醫生在面對小兒病毒性肺炎時提供了治療手段以及理論依據。本研究納入的21篇文獻均符合納入標準，但總體質量較低，可能導致發表偏倚。期望以后能夠產生更多高質量的原始研究和國外相關研究，以佐證相關結論。