豐富康復訓練對腦外傷患者認知功能和血清谷氨酸的影響

姚臻帥, 周洪雨, 張熙斌, 張愛華, 湯小佳, 陳 波, 全逸峰, 王 鑫, 金 星, 孟兆祥

(1. 揚州大學護理學院, 江蘇 揚州, 225009; 2. 揚州大學臨床醫學院 康復醫學科, 江蘇 揚州, 225001)

研究[1-2]表明，至少1/3的腦外傷患者會發生認知功能障礙，其中注意力缺陷與失憶是其主要的臨床表現。研究[3-4]顯示，認知功能障礙會導致罹患癡呆的風險增高，嚴重影響患者的生活自理能力以及社交能力，降低患者的生活質量，同時還易誘發心理疾病。豐富康復訓練是一種將多感覺刺激、物理運動、社交活動相結合的多模態臨床康復治療方法，其結合了豐富環境干預與任務導向性練習[5-6]。臨床研究[6]證實了豐富康復訓練干預能夠改善卒中后患者的認知功能，提高帕金森病患者的步速，而這些均與其減輕腦損傷、增加皮層可塑性等因素有關。

神經遞質對認知功能有著重要的作用。谷氨酸是一種與認知功能有關的興奮神經遞，谷氨酸受體在大腦的神經可塑性發展中發揮了重要的作用[6-7]。腦外傷后急性期會有大量的谷氨酸釋放，谷氨酸受體的病理性激活會擾亂大腦的神經可塑性，導致腦功能下降[8-10]。此外，氧化損傷和炎癥反應也是影響認知功能的重要因素之一。本研究探討豐富康復訓練對腦外傷后認知功能的影響，并分析谷氨酸水平以及氧化損傷、炎癥反應相關指標的變化，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月—2021年12月在揚州大學臨床醫學院康復醫學科治療的30例腦外傷患者為觀察組。納入標準: ① 有明確的腦外傷史患者; ② 生命體征穩定且意識清晰者; ③ 年齡40～60周歲者; ④ 蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分18～23分者; ⑤ 若患者有肢體偏癱，則Brunnstrom分期為Ⅳ期或Ⅴ期; ⑥ 愿意配合并完成康復治療者; ⑦ 臨床基礎數據完整者。排除標準: ① 合并其他疾病而無法配合完成豐富康復訓練內容者; ② 伴有其他神經功能異常的疾病者; ③ 伴有全身感染性疾病者; ④ 合并嚴重的肝、腎疾病及其他重癥疾病者。本研究通過揚州大學臨床醫學院醫學倫理委員會審核批準(倫理號: 2019070)。另選取30例正常人群為對照組。觀察組與對照組年齡、性別等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性，見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法

對照組不給予任何的藥物治療。觀察組給予豐富康復訓練，內容[5-6]包括: ① 運動感覺刺激，主要包括視覺刺激、嗅覺刺激、聽覺刺激、運動刺激。視覺刺激是讓患者閱讀、瀏覽感興趣的影視資料或讀物等，每天10 min[5]。嗅覺刺激是讓患者辨別相同瓶子中不同氣味的氣體，每天5 min[5]。聽覺刺激是讓患者聽感興趣的歌曲、戲劇等，每天5 min。運動刺激是協助患者進行肌力被動訓練，包括上肢肩前屈、后伸，指關節屈曲，下肢髖關節外旋、膝關節屈曲、踝關節背屈、足趾屈曲等，單個關節每次運動5～10遍，每次5 min, 而后再協助患者在跑步機上以中等速度行走，每天5 min。上述訓練保持每天2 h, 每周訓練6 d, 持續8周，同時給予藥物治療。治療過程中，若患者有疲憊的表現，可進行短暫的休息，然后再完成剩余的訓練。② 認知活動，主要包括超市購物、課堂聽課、牌類游戲、乘坐地鐵。患者需要借助虛擬現實技術或在實際場景中，根據治療師的指示完成指定任務，并與多項認知功能結合起來[5]。超市購物要求患者購買相應的物品，并根據認知障礙恢復程度調整品牌和物品的數量。課堂聽課要求患者在干擾條件下盡可能地記住老師講授的內容，而后治療師根據授課內容進行相應的提問。牌類游戲采用1副由不同顏色、不同圖形組成的卡片，由治療師按照一定的規律(顏色、圖形或數量)依次擺放5張卡片，要求患者找出其中規律，擺放出第6張卡片。乘坐地鐵則要求患者模擬從醫院回家的過程，完成選擇初始站和終點站、制訂規劃路線、自行進出地鐵站等任務。認知活動每天1次，每次45 min。③ 社交活動，主要有3個社交內容，即鼓勵患者與他人積極溝通、參與多人協作的文體類游戲(例如棋牌、乒乓球等)、話題交流會(鼓勵患者表達自己的觀點)。患者每天選擇1種社交活動，每次35 min。

1.3 評價指標

治療前24 h、治療8周結束后24 h, 比較2組認知功能、血清谷氨酸水平和機體氧化損傷程度。① 認知功能采用MoCA評價，包括視空間和執行功能、注意力、記憶力、命名、語言、抽象能力、延遲回憶和定向能力8個項目，總分30分, < 26分為異常。② 符號數字模式測試(SDMT)用于評估注意力，要求被測試者在90 s內以最快的速度按順序填寫與數字相應的符號，每正確填寫1個符號記1分。③ 連線測試(TMT)用于評估執行功能，其中A部分(TMT-A)連接在數字1～25, B部分(TMT-B)連接在交替排列的數字和字母，記錄TMT-B的時間(s)。④ 血清谷氨酸、丙二醛以及腫瘤壞死因子的檢測。所有受試者需空腹12 h, 在清晨采集血樣并置于不含抗凝劑的試管中，室溫下擺放，當血清析出后，取血清放置于-80 ℃冰箱內保存待測。采用高效液相色譜法檢測血清谷氨酸水平[6], 采用硫代巴比妥酸法檢測血清丙二醛水平[11], 采用酶聯免疫吸附測定(ELISA)檢測血清腫瘤壞死因子水平[12]。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 2組認知功能比較

治療前，觀察組MoCA評分、SDMT評分低于對照組, TMT-B高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05); 治療后，觀察組MoCA評分、SDMT評分、TMT-B較治療前有所改善，但MoCA評分、SDMT評分仍低于對照組, TMT-B仍高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2 2組血清谷氨酸、丙二醛及腫瘤壞死因子水平比較

治療前，觀察組血清谷氨酸、丙二醛及腫瘤壞死因子水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05); 治療后，觀察組血清谷氨酸、丙二醛及腫瘤壞死因子水平均較治療前降低，但水平仍高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后認知功能比較

表3 2組血清谷氨酸、丙二醛及腫瘤壞死因子水平比較

3 討 論

豐富康復訓練是一種將多感覺刺激、物理運動、社交活動相結合的多模式臨床康復治療方法，與標準環境相比，豐富環境提供了更廣闊的活動空間與更多的交流機會[13]。研究[14-15]證實豐富康復訓練能夠顯著改善動物模型的認知功能障礙，并可改善運動、學習、記憶等多種功能。研究[16]顯示，豐富康復訓練可改善卒中單元內患者的功能恢復效果。另一項研究[17]表明，豐富康復訓練聯合藥物治療的實驗組在認知、運動等方面的功能恢復效果優于單純藥物治療的對照組。本研究結果顯示，經過8周的豐富康復訓練，觀察組MoCA評分、SDMT評分、TMT-B雖不能恢復到健康人群的水平，但較訓練前已有顯著改善(P<0.05), 提示豐富康復訓練對腦外傷后患者的認知功能障礙有顯著改善作用。

當發生腦外傷后，存在于神經元及神經膠質細胞中的一些因子滲透到細胞外，再通過已經損壞的血腦屏障進入到外周血，因而血清中的一些代謝物或遞質(如谷氨酸)的變化與腦內的變化是同步的，可反映大腦內微環境變化[18]。研究[6]表明，谷氨酸作為一種興奮性神經遞質，其含量增高可在一定程度上反映腦外傷損傷程度。發生腦外傷后，谷氨酸水平上升會誘導神經元鈣流入并且加劇離子失衡，從而引起膜去極化與進一步的谷氨酸釋放[19]。谷氨酸釋放至有損傷的腦組織后，會與該區域內的星形膠質細胞產生反應，從而可以減少產生大量的谷氨酸[20]。然而，有效清除大量谷氨酸的方法是通過谷氨酸介導來提高興奮性刺激而消耗谷氨酸，但這樣會導致神經元死亡，即谷氨酸的神經毒性作用[21]。過多的谷氨酸除了直接導致神經毒性外，還可能增強氧化應激反應和炎癥反應，加劇腦損傷。研究[22]發現，谷氨酸受體之一的N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)是腦外傷病理生理中的關鍵物質，其在谷氨酸增加后被大量激活，會刺激產生神經元型一氧化氮合酶(nNOS), 從而導致了一氧化氮(NO)的產生。NO是一種誘導神經元死亡和創傷性腦損傷的信號分子，其可以通過一系列的級聯反應激活血管內皮細胞以及中性粒細胞并釋放大量的活性氧(ROS), 誘發脂質過氧化反應并積累了一系列的氧化代謝產物，導致氧化損傷代謝物含量升高和炎癥因子增多。此外，大量的谷氨酸會對內皮細胞中的血腦屏障造成損傷，這樣會導致更多的炎癥因子進入到中樞神經系統，加劇炎癥反應，加重腦損傷[23]。本研究發現腦外傷認知功能障礙患者的血清谷氨酸水平顯著高于健康人群(P<0.05); 在經過8周的豐富康復訓練后，腦外傷認知功能障礙患者血清中谷氨酸水平較治療前顯著下降(P<0.05), 提示豐富康復訓練改善腦外傷患者的認知功能可能與其降低血清中過多谷氨酸導致的神經毒性有關。

本研究發現，在腦外傷認知功能障礙患者的血清中，丙二醛(反映機體氧化損傷程度的指標)[24-25]與腫瘤壞死因子(反映機體炎癥反應的標志物)[26-28]水平顯著高于健康人群(P<0.05); 在經過8周的豐富康復訓練后，腦外傷認知功能障礙患者血清中丙二醛與腫瘤壞死因子水平較治療前顯著下降(P<0.05), 提示豐富康復訓練可以改善腦外傷患者過多谷氨酸引起的機體氧化應激與炎癥反應，進一步改善認知功能障礙。本研究的不足在于樣本量較小以及調查范圍比較窄(僅局限在1家醫院)，同時本研究對豐富康復訓練作用于腦外傷的機制仍需要進一步探索。

綜上所述，豐富康復訓練能夠促進腦外傷患者認知功能恢復，其作用機制可能與豐富康復訓練可有效降低腦外傷后異常升高的血清谷氨酸水平、減輕氧化應激與炎癥反應有關。