系統性紅斑狼瘡合并膝足關節骨梗死患者臨床特征分析

趙小娟 汪國生

系統性紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus，SLE) 是一種慢性自身免疫性疾病，可產生多種抗體，與抗原結合形成抗原抗體復合物，造成器官損害。骨梗死也稱缺血性骨壞死，是多種原因導致骨組織破壞的結果，表現為骨關節疼痛、骨骼破壞和功能喪失[1]。骨梗死是SLE患者常見并發癥，發病率為10%～15%，梗死可發生于多個部位，其中90%的患者表現為股骨頭壞死[1-2]。膝足關節骨梗死臨床報道較少，是SLE患者致殘的重要因素，嚴重影響患者生活質量。為提高對SLE合并膝足關節骨梗死的認識，本文回顧性總結了中國科技大學附屬第一醫院近6年22例系統性紅斑狼瘡合并膝足關節骨梗死患者的臨床資料，以提高對此病的認識，并進行早期預防。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年6月至2021年6月中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)風濕免疫科收治的22例SLE合并膝足關節骨梗死患者臨床資料，包括病程、臨床表現、實驗室檢查結果及激素用藥情況。納入標準：所有患者均符合美國風濕病學會1997年推薦的SLE分類標準[3]，明確診斷為 SLE；膝關足關節骨梗死診斷需結合患者膝足關節疼痛臨床表現，且經核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)[4]證實為骨梗死。排除標準：感染性關節炎、外傷、骨折、酒精性骨壞死、放療等因素所致骨壞死者。22例SLE合并膝足關節骨梗死患者中，女性17例，男性5例；骨梗死診斷年齡為19～63歲，平均(35.5±13.8)歲；病程時間0.5個月～18年，平均(6.3±4.9)年。

1.2 方法 對22例SLE合并骨梗死患者的一般資料(性別、年齡、病程等)、臨床表現(腎損害、關節癥狀、皮疹、血液系統損害、發熱、多漿膜腔積液、雷諾現象等)、實驗室指標(血常規、血脂、尿蛋白、血沉、C反應蛋白，D-二聚體、自身抗體、補體，淋巴細胞亞群等)及骨梗死的影像學特點、用藥情況(激素及免疫抑制劑及生物制劑及抗凝藥)、藥物治療后骨梗死的改善情況等進行回顧性分析。根據梗死部位多少，將22例患者分為14例多灶性(≥3個)骨梗死組，8例為少部位骨梗死組，比較兩組患者的一般情況(性別、年齡、病程)、治療用藥情況(激素用量、時間等)、系統損害(內臟損害、皮膚、關節及血液系統損害的比例)、實驗室檢查結果等差異。

2 結果

2.1 臨床特征與合并癥 22例患者中，膝關節壓痛17例，踝關節壓痛2例，足關節壓痛1例，2例出現下肢疼痛；疼痛以活動后加重、休息后緩解。22例患者確診時均有明確的系統損害(每例患者≥1種)，其中14例(63%)出現狼瘡腎炎，7例(31%)心臟受累，4例(18%)出現胸腔積液，11例(50%)血液系統受累，1例(4%)出現狼瘡腦病，13例(59%)出現關節疼痛，16例(72%)皮膚血管受累，2例(9%)出現肌病。SLE起病時狼瘡疾病活動度評分(systemic lupus erythematosus disease activity index, SLEDAI)為(11.13±4.18)分。8例患者在確診骨梗死前合并高血壓病，1例合并甲亢，1例合并甲減，1例合并腎靜脈血栓，1例合并下肢靜脈血栓，1例合并肺栓塞。

2.2 實驗室檢查結果 22例患者確診骨梗死時，有11例血紅蛋白減低，6例血小板減低，4例白細胞減低，3例尿蛋白陽性，2例肌酐升高，7例補體C3減低，6例IgG升高，2例患者總膽固醇升高，3例三酰甘油升高，7例極低密度脂蛋白升高，5例血鈣降低。6例抗心磷脂抗體(anticardiolipinantibody，ACA)陽性。22例患者抗核抗體均陽性。其中抗RNP抗體陽性14例(63%),抗SSA抗體陽性14例(63%)，抗SSB抗體陽性4例(18%)，抗核糖體P蛋白抗體陽性6例(27%)，抗SM抗體陽性3例(13%)，抗ds-DNA抗體陽性7例(31%)，抗著絲點抗體2例(9%)，抗組蛋白抗體6例 (27%)。

2.3 多灶性與少灶性骨梗死患者的比較 本組22例患者中，14例為多灶性(≥3個)骨梗死，8例為少部位骨梗死。多灶性骨梗死與少灶性骨梗死相比，發病年齡更早(P<0.05)，CRP水平更高(P<0.05)，淋巴細胞水平更低(P<0.05)。見表1。

表1 多灶性骨梗死與少灶性骨梗死組臨床資料比較

續表1

2.4 藥物與治療情況 22例患者均有糖皮質激素使用史，激素用藥時間0.5個月～20 年，平均(7.3±5.4)年；激素最大用量(折合成甲強龍)為40～1 000 mg，平均80(40,382)mg，出現骨梗死時激素的用量為5～30 mg，平均(10.6±5.8)mg。19例有免疫抑制劑使用史。在出現骨梗死前，5例均長期服用阿司匹林，1例長期服用華法林。

22例患者中，2例患者在確診骨梗死的前3個月即出現關節疼痛， MRI均提示滑膜炎，予以抗凝擴管治療，3個月后復查MRI提示骨梗死。所有22例患者確診骨梗死后，病情穩定者激素漸減至小劑量維持，同時給予抗凝擴管、補充鈣劑治療，患者關節疼痛均明顯改善。但其中4例患者在發現骨梗死1年后再次復查MRI，2例患者的梗死面積無變化，2例患者的骨梗死面積擴大。

3 討論

SLE是一種慢性自身免疫性疾病，最嚴重的肌肉骨骼并發癥之一是非創傷性骨梗死[5]。骨梗死常發展為關節破壞和肢體殘疾，股骨頭是狼瘡骨壞死中最常累及的關節，膝足關節梗死較少見，常為個案報道，且癥狀隱匿，易漏診、誤治。一旦病情發展到晚期并發生破壞，需要進行手術干預，包括骨移植或髖關節置換。

骨梗死確切致病機制尚未明確。Gladman等[6]通過對1 729例的SLE患者研究發現13.5%患者出現骨梗死，髖關節和膝關節為最常受累部位，47%的患者有多個部位受累，糖皮質激素是導致骨壞死的主要因素。日本一項研究[4]顯示，通過MRI評估糖皮質激素對SLE患者髖臼軟骨和股骨頭軟骨影響，發現使用糖皮質激素的狼瘡患者，髖臼軟骨和股骨頭軟骨T2值均高于健康志愿者。Calvo-Alén等[7]通過對照研究發現，SLE患者糖皮質激素的最高日劑量及細胞毒性藥物的使用與骨壞死的發生相關。Nevskaya等[8]通過meta分析發現高劑量皮質類固醇的使用、最大和累積劑量、激素沖擊治療和糖皮質激素的副作用均與骨壞死的發生相關，平均每日劑量和糖皮質激素的使用時間對骨壞死的發生沒有影響。楊彩霞[9]報道了6 例狼瘡合并膝骨梗死患者均為女性，其中5例患者曾使用激素沖擊治療。本研究中，21例患者均使用了激素，這可能與激素引起的細胞凋亡、脂質代謝紊亂、骨質疏松、凝血功能異常等密切相關。

本研究中，1例患者在中等劑量激素使用14天后就出現了膝關節骨梗死，說明SLE患者合并骨梗死除與激素應用有關外，也與原發病相關。Nevskaya等[8]通過meta分析發現提示狼瘡的活動指標，雷諾現象、關節炎、環磷酰胺均與骨壞死的發生相關。自身抗體和其他免疫學標志物不會誘發骨壞死，但抗磷脂抗體會使風險增加一倍。Li等[11]同樣發現骨壞死易發生在疾病活動度高，多臟器受累，及頻繁使用免疫抑制劑的狼瘡患者中。Cecchi[12]報道了1例 37 歲的 SLE 合并抗磷脂抗體綜合征的患者，在深靜脈血栓形成后開始使用維生素K拮抗劑， 2年后患者出現股骨和肩部多灶性骨壞死。該患者接受了雙側髖關節置換術及適當的抗凝治療后，在股骨遠端骨骺和脛骨近端骨骺再次出現多灶性骨梗死，考慮骨梗死與抗磷脂抗有關。本研究發現22例骨梗死患者在確診狼時疾病均處于活動狀態，均有多系統累及，多數患者有免疫抑制劑使用史，部分患者抗心磷脂抗體陽性。SLE患者體內將有多種抗體共存在，導致血管壁損傷,促進血栓形成，導致骨梗死發生。

本研究對比發現少灶性骨梗死激素使用時間稍長，激素最高日劑量、及激素沖擊比例大于多灶性骨梗死，但差異不顯著。張嵩等[10]研究亦發現狼瘡患者合并單純膝關節梗死組激素沖擊治療的比例明顯高于膝關節骨梗死合并股骨頭壞死組。Migliaresi等[13]對69名狼瘡合并骨壞死患者的研究發現，對于SLE患者來說，持續大劑量類固醇是骨壞死的危險因素,相反大劑量激素沖擊治療會降低骨壞死的風險。這可能與大劑量激素可迅速抑制狼瘡患者體內炎癥細胞釋放炎癥因子，及降低自身抗體的活性有關。

本研究還發現多灶性骨梗死，多為重癥狼瘡，有多系統受累，疾病多處于中重度活動狀態。田娟等[14]同樣也發現多灶性骨梗死患者起病更重，重癥系統損害更多，ACA 陽性比例更高，與本研究結果相同，但其發現多灶性骨梗死激素最高日劑量更大，激素沖擊治療比例更高，激素累積劑量大，與本研究結果不盡相同，有待進一步研究。本研究還發現多灶性骨梗死的年齡較小，這預示著年輕患者易出現多灶性骨梗死。確診骨梗死時多灶性骨梗死組的血沉及CRP水平高于少灶性骨梗死組，這可能與多灶性骨梗死組跟死部位較多，體內炎癥較重有關。同時多灶性骨梗死組的淋巴細胞水平明顯低于少灶性骨梗死組，提示淋巴細胞可能對于骨壞死有保護作用，但尚需進一步研究。本研究還發現22例患者中，6例患者出現骨梗死前已長期服用阿司匹林及華法凝治療，但仍出現骨梗死。2例出現骨梗死的患者服用阿司匹林后1年復查磁共振,骨梗死的面積仍在增加，所以服用抗凝藥并不能阻止骨梗死的發生及控制骨梗死的進展。

綜上所述，SLE合并骨梗死是多因素作用的結果，易發生在長期使用大劑量激素，有多臟器受累，狼瘡疾病指數高的，抗磷脂抗體陽性的狼瘡患者中。其中臟器受累越多，疾病指數越高，越易出現多部位的梗死。狼瘡患者一旦出現關節疼痛，需警惕骨梗死發生，及時完善磁共振檢查。臨床早發現、早診斷、盡早干預，可提高疾病預后。