兒童和青少年2019冠狀病毒病的臨床表現及流行病學意義

胡亞紅 姚開虎

（國家兒童醫學中心/首都醫科大學附屬北京兒童醫院/北京市兒科研究所微生物研究室/兒科學國家重點學科/教育部兒科重大疾病研究重點實驗室，北京 100045）

世界衛生組織（World Health Organization，WHO）將2019新型冠狀病毒（novel corona virus），即國際病毒分類委員會命名的嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的疾病命名為2019冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）。國內通常使用“新型冠狀病毒肺炎”。考慮到本文討論的臨床表現不限于肺炎，且討論流行病學意義時，涉及無癥狀、輕癥的內容更多，故本文使用COVID-19進行論述。

根據美國兒科學會的數據，自疫情暴發以來，已有近1 300萬兒童確診為COVID-19［1］。從總的情況來看，已有研究提示，兒童和青少年COVID-19比成人輕，病死率也較低。病情輕有其積極的一面，但癥狀輕容易導致漏診誤診，可能進一步造成社區傳播，這對于我國當前動態清零的防疫政策尤為不利。了解兒童和青少年中COVID-19的癥狀、傳染性和傳播模式對及時識別可疑患者和采取完善的管控措施具有重要意義。尤其是考慮到將來相當一段時間內，總會有一部分兒童尚不能接種疫苗時，提高對兒童和青少年COVID-19的臨床及流行病學意義認識就更顯重要。本文參考WHO頒布的兒童和青少年COVID-19的指南性文件［2］，結合國內外最新研究，總結了兒童和青少年COVID-19臨床表現的當前認識，分析其流行病學意義，為臨床診治、管理，以及幼兒園和學校等兒童聚集機構制訂疫情防控策略提供參考。

1 兒童和青少年COVID-19的臨床表現

1.1 一般表現

和成人相比，兒童COVID-19的臨床病情較輕。有癥狀的兒童通常表現出一種或多種呼吸道癥狀，發熱、鼻塞、流涕、咽痛、干咳和乏力等呼吸道感染癥狀都可出現，發熱和咳嗽是最常見的癥狀，但發熱的陽性率為52.7%，低于成人［3］。COVID-19與其他呼吸道病毒感染難以區分，輕重癥都是如此。盡管兒童COVID-19的臨床癥狀大多與呼吸系統有關，但也可累及其他器官系統。

肺外表現主要累及神經系統和心功能，可見于不到5%的COVID-19住院兒童，通常與肺部疾病并存。急性COVID-19的神經系統表現包括癲癇持續狀態、腦病、腦卒中、腦炎、吉蘭-巴雷綜合征和急性脫髓鞘綜合征［4］。神經系統表現可能與細胞因子風暴和促炎反應密切相關，后者可以改變血腦屏障的生理學，并為病毒進入腦組織創造了條件［5］。COVID-19住院兒童中約4%存在神經系統癥狀，主要見于已有神經系統疾病的患兒，其中很大一部分（37%）患兒到出院時仍有神經系統異常［4］。急性COVID-19很少導致心臟功能障礙，可表現為急性心肌損傷、心肌炎、心律失常和心肌病。兒童COVID-19表現的心律問題危險較小，一般為室上性心動過速、房性和室性早搏、一度房室傳導阻滯和不完全右束支傳導阻滯等，這與成人COVID-19的心肌受累常表現出室性心動過速和心室顫動等可危及生命的心律失常不同［6］，但對于因先天性心臟病接受手術治療等已有基礎疾病的兒童，COVID-19病程更長。部分患兒和新生兒病例可表現出嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，也會出現急性肝炎等很少見的臨床表現［7］。COVID-19兒童患者也可表現嗅覺喪失和味覺改變，在一項國際多中心研究中，有37%（10/27）的兒童病例出現嗅覺或味覺障礙［8］，具有這些表現的兒童年齡在15~17歲之間。Mak等［9］報告了3名年齡分別為14、15和17歲的COVID-19患兒完全喪失嗅覺，其中2例患兒味覺也出現異常。此外，有報道稱1名患有β地中海貧血的17歲女孩感染COVID-19后，有8 d完全喪失了嗅覺和味覺［10］。上述研究中，發現嗅覺和味覺發生變化的兒童都在14歲以上，年齡偏大，這與目前出現味覺或嗅覺完全或部分喪失的報告大多為成人COVID-19有契合之處。

兒童COVID-19的實驗室常規檢查異常狀況明顯不同于成人COVID-19［3］或嚴重急性呼吸綜合征病例，淋巴細胞減少者只有10.8%。COVID-19住院兒童的放射學研究顯示，胸部X線片上可有斑片狀陰影，胸部計算機斷層掃描上可出現磨玻璃陰影［11］。但考慮到影像學的輻射負荷，WHO不推薦無明確癥狀的兒童進行影像學檢測。

1.2 兒童多系統炎癥綜合征

2020年4月，發現了一種新的、罕見但嚴重的兒童COVID-19表現，是一種全身過度炎癥綜合征，歐洲稱之為與SARS-CoV-2時間相關的兒童炎性多系統綜合征 （paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2），美國稱之為多系統炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）。MIS-C是一種感染后免疫事件，是COVID-19年輕患者最特別的表現之一。MIS-C的表現與川崎病（Kawasaki disease，KD）有一些共性，但流行病學、臨床癥狀、體征和實驗室方面有所不同，有其獨特性［12］。MIS-C的臨床特征是發熱、皮疹、結膜炎、腹痛、休克和心功能不全。實驗室特征包括淋巴細胞減少、明顯的炎癥反應（中性粒細胞增多、C-反應蛋白、降鈣素原和鐵蛋白增加）、凝血功能障礙（D-二聚體增加）和心肌功能障礙（肌鈣蛋白和腦鈉肽前體升高）［13］。更嚴重者超聲心動圖顯示心室功能障礙，可能導致心源性休克，需要機械通氣和體外膜肺氧合［14］。與KD相似，15%~25%的病例出現冠狀動脈擴張或動脈瘤［15］，不過，冠狀動脈病變似不及KD嚴重，可更快治愈。

COVID-19兒童發生MIS-C的風險低于0.1%，盡管高達70%的MIS-C患兒需入住重癥監護室［13，16］，但大多數患兒可痊愈，且無后遺癥［17］。美國239萬例0~17歲COVID-19兒童中，確認MISC者2 060例［18-19］，美國各地約有37例MIS-C死亡，大多發生在疫情早期［20］，其長期結局還需繼續觀察。

兒童發生嚴重COVID-19的風險因素包括小年齡［21］和基礎疾病，如肥胖、支氣管哮喘、糖尿病和癌癥等［22］。近期通過多組學比較COVID-19兒童、COVID-19并發MIS-C兒童和健康兒童樣本，揭示了MIS-C與HLA A*02、B*35、C*04等位基因聯合體的密切聯系，表明MIS-C有遺傳易感性；同時發現MIS-C與COVID-19有明顯不同的免疫病理學信號［23］。此外，新生兒期感染也是一個特殊的風險因素［24］。MIS-C病死率達2%~4%，美國疾病控制中心和WHO發布了疑似MIS-C兒童的診斷和檢查指南［18］，臨床醫生需要對MIS-C的診斷保持高度懷疑，尤其是出現持續發熱和異常生命體征的患兒，通過早期識別和及時治療改善MIS-C兒童的預后。

1.3 后COVID-19狀態

兒童和青少年患者也可能出現長期的臨床癥狀，稱為后COVID-19狀態（post-COVID condition），或SARS-CoV-2感染后急性期后遺癥（post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection）。后COVID-19狀態是發生在COVID-19之后的持續癥狀，是一組異質性疾病，以癥狀持續超過3個月為特征［25］，主要發生在12歲及以上青少年病例中，表現為一系列廣泛的癥狀，包括疲勞、呼吸困難、“腦霧（brain fog）”和抑郁，患者欠缺重新參與正常活動的能力［26］。兒童后COVID-19狀態的癥狀在急性診斷后很少持續超過8周，但這些狀況的發生頻率、自然病程和特征，以及相關風險因素都還不明確，需進一步調查研究。

1.4 無癥狀

自覺無癥狀或照看者未察覺明顯異常的狀況在兒童和青少年COVID-19中也相當常見，無癥狀感染率可高達22.8%［27］。疫情早期，一些研究報道稱，兒童感染SARS-CoV-2后無癥狀的狀況比成人更多［28］。但這些研究有許多局限，其中最重要的是一些受試者并沒有確診病毒感染。雖然有一些證據表明，年齡較大的兒童比嬰兒出現無癥狀的發生率高，但大多數兒童有相應癥狀。

從上述可見，兒童和青少年COVID-19臨床表現譜從無癥狀到重癥呼吸道感染皆有可能，雖然有一些特殊表現，但若非疫情暴發人群，COVID-19的臨床癥狀、體征、常規實驗室和影像學檢測缺乏特異性［29］，確診需要進行臨床標本的SARSCoV-2病毒分離、特異核酸擴增或測序、特異抗原檢測，或檢測患者血清特異IgM或IgG水平，以獲得病原學證據。除了在構成比方面有所不同，目前沒有證據表明，新出現的變異毒株（包括Delta、Omicron毒株）引起的COVID-19臨床表型、診斷和治療具有超出上述范圍的特殊性。

1.5 兒童和青少年COVID-19通常比成人輕

兒童和青少年COVID-19的癥狀通常比成人少，且病情較輕，很少發生重癥。疫情早期，韓國、中國和意大利報道兒童和青少年（<19歲）的COVID-19病死率分別為0%、0.2%和0%［30］。多個小型研究對輕度COVID-19的進展進行描述，發現即使患有嚴重基礎疾病或狀況（如癌癥和使用免疫抑制治療）的兒童通常無需住院治療［28］。國內對兒童COVID-19進行回顧性分析也發現COVID-19兒童的臨床表現一般比成人患者輕［31］。

這種與年齡相關的疾病嚴重程度差異的產生機制仍不明確，假說通常包括兒童免疫系統的功能和成熟度與成人不同。研究表明，血管緊張素轉換酶Ⅱ是SARS-CoV-2的細胞受體［32］，由于兒童血管緊張素轉換酶Ⅱ表達較低，且功能尚不成熟，如結合能力低于成人，因此兒童對SARS-CoV-2可能不敏感。此外，兒童在冬春季經常發生呼吸道感染，大約70%的兒童在4歲前已經對季節性冠狀病毒擁有抗體，可能更快地清除SARS-CoV-2。此外，兒童的免疫系統仍處于發育階段，對病原體感染的反應可能與成人有所不同。最近一些研究提示，接種麻疹或卡介苗等減毒活疫苗具有預防COVID-19的效應［33］，在兒童和青少年期，免疫個體保留的記憶T細胞數量比成人更多，可以更好地預防COVID-19。此外，澳大利亞對SARS-CoV-2感染家庭的追蹤研究表明，成人和兒童都產生了相似的細胞、抗體和黏膜適應性免疫反應，然而，部分兒童并沒有檢測到病毒核酸，且癥狀較輕，而有癥狀的父母核酸均陽性，作者推測兒童的黏膜免疫可能具有預防COVID-19的作用［34］；后來有研究進一步顯示，與成人相比，兒童上呼吸道的先天性抗病毒反應明顯更強［35］。但是，流行病學也有不一致的發現。一項研究顯示，在?1歲、1~5歲、6~10歲、11~15歲和>15歲年齡組中，COVID-19重癥及危重癥的比例分別為10.6%、7.3%、4.2%、4.1%和3.0%，年齡越小重癥占比越高，特別是嬰兒更容易發生嚴重COVID-19［36］。

2 兒童和青少年COVID-19的流行病學意義

2.1 兒童和青少年感染SARS-CoV-2的風險

在疫苗接種或自然感染之前，全年齡人群對SARS-CoV-2易感。國內研究者對兒童COVID-19的流行病學特征進行了回顧性研究［31］，調查了2 143例患兒，年齡從1 d至18歲，表明兒童各個年齡段都可感染，COVID-19兒童病例的時間分布顯示，疫情早期（即2019年12月至2020年2月初），發病呈快速上升趨勢；自2020年2月初以來，兒童病例數量卻一直在下降；但幼兒，尤其是嬰兒，容易受到感染。國外研究發現，隨著Delta變異株的出現和學校的重新開放，兒童感染和住院人數急劇增加，尤其是青少年［37］。

Omicron變異株（B.1.1529）于2021年11月在南非首次發現，2021年11月26日我國香港也出現了Omicron感染病例［38］。Omicron變異株表現出比Delta變異株更強的傳染性，逐漸成為主流毒株［39］。但在Omicron變異株迅速傳播期間，多項研究表明COVID-19的嚴重程度與Delta變異株占優勢期間相比明顯降低［40］。Omicron優勢流行期間，美國0~4歲兒童的住院率約為Delta優勢流行期間的5倍（14.5/10萬vs 2.9/10萬），住院時間較短（2 d vs 1.5 d），需要入住重癥監護病房病例的比例較低（27%vs 21%）［41］。英 國 一 項 隊 列 研 究 比 較 了Omicron（B.1.1.529）和Delta（B.1.617.2）變異株相關的住院和死亡風險，證實與Delta變異株比較，Omicron的毒性明顯下降，但這種下降在0~9歲兒童身上并不顯著［42］。究其原因，一方面可能是Omicron的高傳播性導致未接種疫苗的兒童就診風險和住院風險增加；另一方面，實驗室研究表明，Omicron在上呼吸道細胞中復制較多，在肺部復制較少，所以和之前的毒株相比，Omicron主要感染上呼吸道，更有可能出現發熱和上呼吸道癥狀，導致就診和住院概率更高。

我國香港Omicron BA.2暴發時，由于兒童人群的疫苗接種計劃剛剛開始，0~19歲兒童約占整個感染人口的8%。兒童中Omicron BA.2感染癥狀大多表現出輕微或無癥狀，但也出現了死亡病例（所有死亡的兒童都有潛在的基礎疾病）［43］。雖然目前還沒有全面和確切的關于影響兒童和青少年對各種SARS-CoV-2變異株易感性的流行病學信息，但兒童和青少年階段與幼兒園、學校等集體生活密切相關，出現感染聚集的風險始終存在，尤其對于傳染性很強的變異株，如Omicron BA.2，應高度警惕兒童和青少年聚集疫情風險。

2.2 兒童和青少年傳播SARS-CoV-2的風險

COVID-19疫情已在中學、夏令營和日托中心等一些兒童和青少年高度聚集的地方暴發過。飛沫被認為是兒童感染最重要的傳播途徑；有少數案例報道通過糞-口途徑傳播［44］。

有研究顯示，鼻咽拭子呈SARS-CoV-2核酸陽性的兒童培養出活病毒的可能性比成人更小［45］。感染后免疫反應差異與年齡有關，可部分解釋感染嚴重程度和傳播率的年齡差異。但是，來自學校營地暴發疫情［46］和印度數據［47］表明，如果存在比較擁擠和疫情管理不力的情況，兒童COVID-19傳播程度往往與成人相似。目前尚不清楚年齡相關的生物學變化是否與年長兒有更高的感染和傳播風險相關。英國對家庭傳播的風險評估表明，與小于12歲兒童一起生活并不會增加家庭感染，而與12~18歲青少年一起生活的家庭感染傳播的風險會出現輕度增加［48］。此外，對高發病率環境的大量研究表明，與家庭和社區比較，學校內SARSCoV-2傳播相對較低。歐洲疾病控制中心進行了一項截至2021年3月的調查，發現2020年8月中旬前后兒童返校似乎不是2020年10月以來病例激增的原因［49］。

3 小結

未接種疫苗或未曾感染的兒童和青少年對SARS-CoV-2普遍易感。一般來說，感染SARSCoV-2的兒童和青少年表現出較輕的COVID-19癥狀，但也可出現較特殊的精神神經癥狀或MIS-C。兒童和青少年的感染風險，以及傳播病毒的作用與社區SARS-CoV-2傳播強度、疫情防控措施，以及與病毒本身的生物因素（即傳播的變異類型）等有關。兒童和青少年在整個COVID-19疫情流行中的確切作用還需要深入調查。病毒變異可能影響不同年齡人群在疫情中所發揮的作用，疫情持續也可能改變不同年齡人群易感性分布，因此在不同階段，兒童和青少年COVID-19的感染和傳播狀況也會發生變化。無論如何，要持續做好個人防疫措施，包括保持社交距離、洗手和戴口罩。尤其是在我國實施動態清零防疫政策階段，而且12歲以下的兒童還未能接種疫苗，我們更要堅持落實“早發現、早報告、早隔離、早治療”策略，快速切斷疫情傳播鏈。雖然COVID-19疫情可能在短期內不會結束，這一波Omicron的挑戰仍很大，但也應該看到更多的希望，包括全球無癥狀感染者的比例逐漸增加，重癥比例進一步降低，有效的COVID-19抗病毒藥物的研發，以及新疫苗的推出將極大緩解嚴峻的疫情。在綜合評估疫苗接種計劃的安全性、考慮到為年幼兒童接種疫苗可以減少向其他年齡組傳播方面的間接好處，以及疫苗的可獲得性之后，有條件的國家可以進行多方面的考量以決定是否將疫苗接種推廣到年幼兒童，未來包括12歲以下兒童在內的所有年齡的大規模COVID-19疫苗接種可能會成為全球的普遍做法。但僅僅推出青少年和兒童疫苗接種方案來應對SARS-CoV-2還遠遠不夠，必須同時鼓勵在兒童保育、學校和衛生保健機構工作的成年人提高疫苗接種率，以便為兒童提供間接保護，最大限度地減少傳播事件。