督灸對正氣虛衰型食管癌化療療效改善作用觀察*

王玉萍，李登科，張玉珂，劉約瑟

1 河南省中醫醫院 河南鄭州 450002

2 河南中醫藥大學 河南鄭州 450006

食管癌的臨床典型癥狀為進行性吞咽困難，在當今世界范圍內仍為普遍惡性腫瘤，其發病率與死亡率分居于第7、第6位。食管鱗狀細胞癌（ESCC）是主要的組織學亞型，其在我國發病率最高于世界平均水平[1]。超過一半的食管癌患者在診斷時已為晚期或存在轉移，預后較差，晚期生存率甚低僅為10%[2-4]。中后期食管癌治療多用化療或化療聯合其他治療方式，但存在明顯的副作用，在殺傷腫瘤細胞的同時，對機體正常增生活躍的造血組織、免疫組織等正常細胞也有極強的殺傷力，明顯降低患者免疫[5]，使患者飽受其苦。腫瘤免疫治療是通過對機體免疫功能的激發或調動，機體抗腫瘤免疫力增強，從而使腫瘤細胞得到控制或被殺傷[6]，是目前腫瘤治療領域的研究熱點，也成為了改善中晚期化療食管癌化療療效的一個新方向。多數學者據食管癌的臨床表現將其歸屬于中醫“噎膈”范疇。歷代醫家多強調正氣虧虛、臟腑虛弱為噎嗝發病的主因，在各時期均不忘扶正、扶正祛邪兼顧之法。關于腫瘤的灸法治療歷史悠久，《內經》已有記載灸法治療癥瘕積聚的篇章。而督灸在補益正氣方面作用尤為顯著，在前期臨床觀察中，已證實督灸具有防治化療骨髓抑制的作用[7]。為研究督灸對正氣虛衰型食管惡性腫瘤化療患者的臨床療效及探究其在人體免疫功能調節的作用機制，本文采用督灸治療化療后正氣虛衰型食管患者進行療效觀察，共53例?，F報道如下。

資料與方法

1 入組標準

1.1 納入標準 ①西醫診斷標準為病理確診的Ⅲ期和Ⅳ期食管鱗癌患者。診斷標準參照2017年頒布實施的國際抗癌聯盟（AJCC）最新版食管癌TNM分期（第8版）標準[8]。②中醫辨證為正氣虛衰型（中醫診斷標準為以下項目A中的2項，加項目B中的2項即可診斷正氣虛衰型食管癌。A：進食不下；有輕度、中度或重度哽噎感；泛吐水或涎或稀痰或泡沫；B：面色蒼白或乏力少氣；形寒怕冷；面部或雙下肢水腫；大便不調；舌質淡胖，少苔，脈沉細或細弱）。③符合化療指征，并同意在各中心接受化療的患者。④KPS評分≥60分。⑤預計生存期≥3月，主要器官功能良好，血常規檢查標準需符合（14d內未輸血及血制品，未使用G-CSF及其他造血刺激因子糾正）：HB≥90g/L；WBC≥3.5×109/L；ANC≥1.5×109/L；PLT≥80×109/L。⑥患者在知情同意的情況下，自愿作為參試對象且依從性良好者。

1.2 排除標準 ①合并有糖尿病、心腦血管以及造血系統或其他系統的嚴重疾病，包括接觸性傳染??；②有督灸禁忌證，如關節畸形、活動不利導致的不能長時間俯臥、過敏、督脈附近皮膚表面破潰未愈或損傷后出血不止；③有嚴重危害自身安全或影響其完成研究的伴隨疾病；④同時應用SFDA批準的現代中藥制劑和免疫調節劑；⑤同時使用其他影響療效判斷的藥物或治療。

2 一般資料

研究選取河南省中醫院、河南中醫藥大學第三附屬醫院、河南省腫瘤醫院，經病理確診的、符合化療指征的、中醫辨證為正氣虛衰證的食管鱗癌患者，計劃各組入組患者29例，過程中對照組脫落2例，試驗組脫落3例，實際共53例。采用實用性中央網絡隨機分配的方式，將分中心招募的受試者通過計算機按照1∶1比例隨機分配。試驗組26例，男14例，女12例；平均年齡（65.04±6.03）歲；平均病程（2.92±1.28）年。對照組27例，男16例，女11例；平均年齡（64.32±5.57）歲；平均病程（2.09±1.21）年。2組患者一般資料差異無統計學意義，具有可比性。

3 治療方法

3.1 常規化療 本項試驗將受試者分為對照組和試驗組。2組均接受常規化療方案[9-10]?；煼桨福鹤仙即迹≒TX）135～175mg/m2，d1、d8靜脈滴注；順鉑（DDP）75mg/m2，d24，靜脈滴注；21d/周期，共6個周期。若患者有惡心嘔吐癥狀，用甲磺酸托烷司瓊靜推，1次/d。若患者白細胞下降，用地榆升白片口服，3次/d，每次2片。

3.2 督灸 試驗組在常規化療的基礎上給予1次/周的督灸治療，3次/周期，共6個周期。①受試者取俯臥位，暴露背部，將督脈及兩側15cm的皮膚充分消毒，并用被單蓋好其他部位；②取督灸粉（丁香10g，沉香10g，肉桂20g，由河南省中醫院藥房提供）鋪于患者背部脊柱段上；③在督灸粉上鋪桑皮紙，后將治療巾鋪于桑皮紙上；④約2.5kg/例的生姜切丁去汁，平鋪于治療巾上，與患者脊柱等長，寬、高約15 cm；⑤將艾絨均勻放置于姜帶上并點燃施灸，約90min；⑥督灸結束后用毛巾將受試者背部擦拭干凈，囑患者多飲開水，注意保暖。

4 觀察指標

4.1 免疫指標 每治療周期的第1天采集患者靜脈血，采用流式細胞儀進行淋巴細胞亞群水平（CD3+、CD4+、CD8+）及比值（CD4+/CD8+）、NK細胞水平的采集。

4.2 骨髓抑制分度及出現時間 骨髓的抑制程度根據WHO分為0～Ⅳ級。0級：白細胞≥4.0×109/L，血紅蛋白≥110g/L，血小板≥100×109/L；Ⅰ級：白細胞（3.0～3.9）×109/L，血紅蛋白 95～109g/L，血小板（75～99）× 109/L；Ⅱ級：白細胞（2.0～2.9）×109/L，血紅蛋白 80～94 g/L，血小板（50～74）× 109/L；Ⅲ級：白細胞（1.0～1.9）×109/L，血紅蛋白 65～79 g/L，血小板（25～49）× 109/L；Ⅳ級：白細胞（0～1.0）×109/L，血紅蛋白＜65g/L，血小板＜25×109/L。自試驗開始第一天到出現骨髓抑制的日期記錄為骨髓抑制出現時間。

4.3 疲乏量表 通過Piper 疲乏調查量表進行評估，治療前后進行比較。

4.4 中醫證候評分 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》，將吞咽困難、胸骨后疼痛、嘔吐黏液、 食欲減退、神疲乏力等5項臨床癥狀進行評分，治療前后進行比較。

5 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計學分析。計量資料用（±s）表示，正態分布和方差齊性檢驗后進行t檢驗，不符合的采用秩和檢驗，等級資料采用秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 免疫指標

除CD4+/CD8+外，試驗結束后對照組和試驗組免疫指標均有不同程度的下降，與對照組比較，試驗組能夠減緩除NK細胞指標外的下降趨勢（見圖1AD），顯著提升CD3+水平（P＜0.01），并且維持了CD4+治療后的水平（P＞0.05），顯著提升CD4+/CD8+的比值，見表1。

表1 2組治療前后免疫指標比較

圖1 治療過程中2組免疫指標變化趨勢

2 骨髓抑制分度及出現時間

在治療過程中，試驗組和對照組出現骨髓Ⅰ級抑制和Ⅱ級抑制的人數較多。前3周期中，試驗組的無抑制人數多于對照組，后3周期中Ⅲ級抑制的人數低于對照組。經統計，在治療過程中試驗組的骨髓抑制分度普遍優于對照組（周期1-4，周期6，P＜0.05），見表2。

表2 2組骨髓抑制分度及出現時間比較

3 疲乏量表

組內比較治療前后的癌因性疲乏程度，結果顯示化療后對照組總分顯著低于治療前，其中情感和軀體評分顯著降低（P＜0.01，表4），試驗組治療前后總分及分部評分無差異。組間比較結果顯示，試驗組治療后各組評分顯著高于對照組（情感與認知P＜0.05，軀體和總分P＜0.01），見表3。

表3 2組治療前后疲乏量表比較

4 中醫證候評分

組內比較結果顯示，對照組治療后中醫證候評分顯著增高（P＜0.05），試驗組治療前后沒有差異，說明督灸治療能夠抑制化療引起的中醫證候發展，見表4。

表4 2組治療前后中醫證候評分比較

討 論

隨著醫學技術的不斷進步，食管癌的治療方式也隨之不斷更新，并取得了不錯的臨床療效。外科手術越加的精細化、精準化、微創化及分子靶向治療等新的治療手段的出現使得食管癌的轉移率、復發率逐漸降低，治愈率、生存率不斷提高，尤以早期顯著。但晚期食管癌的治療多為姑息性的，化療是晚期轉移性食管癌最主要的治療手段。雖然新的化療藥物及方案不斷更新換代取得了一定優勢和效果，卻也存在較大的弊端，尤其是副作用明顯、化療易耐藥、復發率較高，致使患者的總體生存質量和預后較差。腫瘤免疫治療作為腫瘤治療領域的研究熱點，和中晚期化療食管癌的研究新方向能通過對機體免疫功能的激發或調動，機體抗腫瘤免疫力增強，從而控制或殺傷腫瘤細胞[11]。具有療效好、毒副作用低或無、無耐藥性的顯著優勢。

中醫藥在改善化療后食管癌患者生存質量方面有著西醫無法比擬的作用。中醫將食管癌歸屬于“噎膈”范疇。歷代醫家多強調正氣虧虛、臟腑虛弱為噎嗝發病的主因，氣郁、痰凝、食積、血結、邪毒為致病因素和病理產物，對其治則各家均認為“雖積聚皆有邪實之征，但不可妄攻”，即使分為初、中、末三期，始終以祛邪不忘扶正、扶正祛邪兼顧為治療大法。關于灸法治療腫瘤的研究，在《內經》中已有相關敘述，并隨中醫醫學的發展而隨之不斷完善具體，在《外臺秘要》中已有用隔蒜灸治療瘰疬的相關療法。

中醫很早就有關于免疫的樸素認識。明朝的《免疫類方》最早提出“免疫”一詞，但免疫有關的資料則可以追溯更早的歷史，《黃帝內經》中有“正氣存內，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛”、“風雨寒熱，不得虛邪，不能獨傷人”等論點，指出“正氣”是防御外邪侵入至關重要的因素，而各種致病因子便是“邪氣”，“正氣存內，邪不可干”，闡明正氣可抵御、驅除邪氣，使人體健康得到維護而免受疾病侵擾[12]。明代高武《針灸聚英》“無病而先針灸日逆，逆，未至而迎之也”，提出了艾法治未病與預防免疫相關觀點[13]。

目前，已有大量文獻報道證實艾灸可以通過抑制淋巴細胞的凋亡和增強患者的細胞免疫來激發機體對抗化療所致的毒副作用，以此來提高患者的生活質量。張紹華等[14]觀察艾灸關元、氣海、中脘、下脘對持續性植物狀態患者的T淋巴細胞亞群、血清免疫球蛋白的影響，發現艾灸能顯著提高患者機體免疫功能。楊學紅等[15]探討艾灸足三里對胃癌化療后免疫功能及臨床癥狀的影響，結果顯示治療后艾灸組 CD3+、CD4+、CD8+比值升高。嚴越臺[16]等探討艾灸對晚期肝癌患者生存質量影響的觀察，發現艾灸關元、氣海穴可顯著升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、自然殺傷細胞比值。李興等[17]采用隔姜灸背俞穴，探討隔姜灸對腫瘤化療患者外周血中免疫T細胞的影響，結果表明，試驗組 CD4+、CD8+和NK細胞計數均高于對照組。艾灸還能促進B淋巴細胞及細胞毒性T細胞（CTL）的分化增殖，誘導淋巴細胞激活的殺傷（LAK）細胞和干擾素（IFN）生成，增強NK細胞、LAK 細胞和CTL的病原體的殺傷活性，具備增強免疫功能及抗病毒作用[18-19]。另外，艾灸督脈的穴位也能直接起到抑制瘤體的作用。張樂等[20]發現，麥粒灸“大椎穴”能抑制腫瘤細胞增殖，成澤東[21]等發現針灸“肺俞穴”與紫杉醇化療聯合能協同增效，增強抗腫瘤作用。

我們的試驗采用了督灸進行治療，結果顯示督灸改善了化療過程中的免疫功能，減緩了除CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值的下降趨勢（圖1），與對照組比，顯著提升了CD3+細胞水平，并且維持了治療后CD4+細胞的水平，顯著提升CD4+/CD8+的比值（表1）。而在骨髓抑制分度的統計結果中，督灸抑制了化療引起的骨髓抑制（表2），說明我們的督灸治療不僅提高了化療患者細胞免疫功能，還對人體正常細胞具有一定的保護作用，是一種安全有效的輔助化療方法。

“督灸”是由崇桂琴在繼承傳統鋪灸的基礎上結合《肘后備急方》中“隔蒜、隔鹽、隔椒、隔面”等諸多隔物灸法而發展創立并為之命名的，形成了獨具特色的灸法。督灸的治療優勢有三：第一，普通灸法是對準孔穴進行的，作用在“點”上，而督灸是以督脈循行處為中心進行鋪灸，以穴區為主，面積大，覆蓋廣；第二，督灸在治療過程中輔助中藥粉末，減少了中藥對胃腸道的刺激作用，發揮藥效與灸療的雙重療效，有利于臟腑陰陽恢復平衡；第三，保持了傳統灸法的特點，又在其基礎上發展創新。食管癌正氣虛衰證化療患者多正氣虛衰，而督灸療法集督脈、督灸粉、生姜和艾灸的治療作用于一體，生姜、丁香、沉香辛溫走竄，肉桂大補元氣，艾灸溫熱通透，都能增強皮膚的通透性，促進人體對督灸粉藥物成分的吸收，可以達到扶助正氣的功效。在前期臨床觀察中，已證實督灸具有防治化療骨髓抑制的作用。隨后疲乏量表的統計結果顯示，督灸能夠抑制化療引起的身體各項評分降低（表3）。而在中醫證候評分的統計結果中雖然沒有顯著改善，但是督灸阻止了化療后的中醫證候發展（表4）。上述內容均證實了督灸扶助正氣的功效。

綜上，督灸臨床運用有明顯提高腫瘤患者機體免疫力、改善化療后骨髓抑制、提高生活質量的療效。督灸用于正氣虛衰型食管癌化療患者，發現其具有減毒增效作用，其在免疫功能方面的作用，提高食管癌化療患者的免疫功能和生存質量，為下一步督灸聯合免疫治療提供基礎。