烏梅丸加味對肺癌EGFR-TKI靶向治療相關性腹瀉療效 及作用機制探討*

李寅，牟文超，梁波，于春鳳

山東省煙臺市中醫醫院 山東煙臺 264000

肺癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，其在惡性腫瘤中的發病率及死亡率占據第1位[1]，是嚴重威脅人類健康的疾病[2]。在非鱗狀非小細胞肺癌患者中，約有51%的亞洲人群攜帶表皮生長因子受體（EGFR）突變基因，EGFR小分子酶抑制劑治療，與傳統化療相比，明顯延長了無進展生存期，分子靶向治療成為EGFR突變的晚期肺腺癌患者的一線治療方案[3]。制約肺癌分子靶向治療最難控的不良反應是相關性腹瀉，患者因不能忍受頑固性腹瀉而被迫減藥甚至停藥，如何有效的控制口服靶向藥物出現的腹瀉，保證患者長期、有效劑量的接受靶向治療是急需解決的臨床問題。

筆者據多年臨床觀察發現大多數肺腺癌靶向治療期間出現腹瀉的患者，特別是用藥2個月以后，均會出現口舌干燥、心中煩熱、饑而不欲食、大便次數多，便質稀薄，無臭、小便清長、舌質鮮紅，無苔，脈細弱等臨床表現。針對口服厄洛替尼期間出現頑固性腹瀉，證型屬上熱下寒證的患者，本研究從六經辨證的厥陰經病篇論治，溫凉兼施，方用烏梅丸加味，通過動態監測血液中膽囊收縮素 （CCK）及酪神經肽（NPY）的數值及臨床各組患者的腹瀉次數，研究其臨床療效，并探討其作用機制。

資料與方法

1 入組標準

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準[4]通過AJCC第8版癌癥分期手冊中的相關標準對入組患者進行診斷分型。

1.1.2 中醫診斷標準[5]參照EGFR-TKI治療后非小細胞肺癌中醫證候研究進行分型，擬定上熱下 寒證。

1.2 納入標準[6]①Ⅲ期、Ⅳ期原發性肺腺癌EGFR（19、21）基因突變口服厄洛替尼過程中出現腹瀉＞3次/日伴或不伴肝功能異常、皮疹、手足綜合征等不良反應的患者，Ⅲ期、Ⅳ期原發性肺腺癌的定義為：經組織病理診斷肺腺癌，基因檢測示：EGFR19、21基因突變，T790未突變；②KPS評分≥60分，且預計生存期＞12個月者；③患者自愿參加本研究，并簽署相關知情同意書，通過醫院醫學倫理委員會審核批準?？诜蚵逄婺崆?個月內未再次接受手術治療，未聯合免疫治療及同步放化療的患者；④治療前患者心電圖、血常規、腎功能等無明顯異常者，轉氨酶在正常上限2倍以內者；⑤有可測量的肺部或轉移病灶；⑥腹瀉分級根據NCICTC3.0標準：Ⅰ級腹瀉：大便次數增加，＜4次/d，總排出量無明顯增加；Ⅱ級腹瀉：大便次數增加，4～6 次/d，總排出物量中度增加，日常生活不受影響；Ⅲ級腹瀉：大便次數增加，7～9 次/d，總排出物量重度增加，影響日常生活，甚至需靜脈營養支持治療；Ⅳ級腹瀉：大便次數增加，＞9次/d，伴或不伴有血便，脫水嚴重，需住院靜脈營養支持治療；⑦臨床表現可見口舌干燥、心中煩熱、饑而不欲食、大便次數多，便質稀薄，無臭、小便清長、舌質鮮紅，無苔，脈細弱等，辨證屬上熱下寒證的患者。

1.3 排除標準 ①肺癌腦轉移；②病危重癥患者；③定向力障礙；④有胃腸道原發疾患，有可能出現頑固性腹瀉的其他疾病，如甲狀腺功能亢進、應激性腹 瀉等。

2 一般資料

選取2017年2月－2019年12月煙臺市中醫醫院腫瘤科96例EGFR（19、21）基因突變口服厄洛替尼過程中出現大便次數＞3次/日的患者，隨機分為2組。治療組48例，男20例，女28例；年齡46～67歲，中位年齡為 57歲；I級腹瀉12例，Ⅱ級腹瀉25例，Ⅲ級腹瀉11例。對照組48例，男性18例，女性30例；年齡46～69歲，中位年齡為58歲；I級腹瀉13例，Ⅱ級腹瀉28例，Ⅲ級腹瀉7例。2組資料在年齡、病程、病情輕重方面比較，差異均無統計學意義，具有可比性。

3 治療方法

3.1 治療組 烏梅丸加味聯合厄洛替尼，藥物組成：黃柏20g，烏梅 40g，細辛3g，肉桂 8g，黃連9g，當歸15g，黨參12g，川椒6g，炙附子10g，砂仁12g，干姜10g，炙甘草8g?？呻S癥加減：重度乏力加黃芪30g，瀉下完谷不化加薏苡仁10g、雞內金12g，腹痛甚加白芍15g，腹脹明顯加陳皮12g等。由煙臺市中醫醫院制劑室制備成水丸劑型，每次12g，分早中晚3次餐前服用，連續口服3個月。

3.2 對照組 安慰丸劑聯合厄洛替尼，安慰劑口服劑量及方法與治療組烏梅丸加味相同。2組厄洛替尼的服用劑量及方法為：150mg/次，1次/d，早餐后2h服用。2組患者中出現Ⅲ級及以上腹瀉的患者按需給予靜脈補液及西醫止瀉治療。

4 觀察指標

記錄2組每周血液膽囊收縮素 （CCK）、酪神經肽（NPY）的數值、每日大便次數、性狀及KPS評分。

5 統計學方法

所有數據采用SPSS19.0軟件進行分析處理，治療組前后、治療組與對照組，計量資料采用（±s）表示；治療組前后、治療組與對照組比較采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05表示有統計學差異。

療效觀察

1 療效判定標準

腹瀉療效評價標準根據《中醫病證診斷療效標準》進行療效判定：①治愈：每日排便次數、大便性狀恢復至正常，臨床腹痛等癥狀基本消失；②顯效：每日排便次數至少減至治療前的1/3，大便性狀變實，臨床腹痛、乏力的癥狀較治療前明顯改善；③有效：每日排便次數減少至治療前的1/2以下，大便便質稀溏，臨床腹痛、乏力等癥狀較治療前輕度改善；④無效：大便次數較治療前無改變，甚至增多，臨床乏力、腹痛等癥狀較治療前無改變，甚至加重。

2 結果

2.1 烏梅丸加味治療對肺癌EGFR-TKI治療引發的相關性腹瀉的臨床效果 烏梅丸加味治療對肺癌EGFR-TKI治療引發的相關性腹瀉，治療組治療后較治療前降級明顯，對照組治療后升級明顯，見表1。

表1 2組治療前后腹瀉分級比較

烏梅丸加味對肺癌EGFR-TKI治療引發的相關性腹瀉有顯著治療效果，有效率達到87.5%，治愈率33.3%，顯效率33.3%，治療組腹瀉控制有效率和對照組相比有顯著差異（P＜0.01），見表2。

表2 2組腹瀉控制療效比較

2.2 烏梅丸加味治療對肺癌EGFR-TKI治療引發的相關性腹瀉的血漿 CCK及NPY表達水平的影響 進一步測定烏梅丸加味治療對肺癌EGFR-TKI治療引發的相關性腹瀉的血漿CCK及SP表達水平，結果表明治療組治療后CCK明顯低于本組治療前，差異有統計學意義（t=2.65，P=0.034），NPY明顯高于本組治療前，差異有統計學意義（t=3.16，P=0.026）；對照組CCK、NPY與本組治療前無統計學差異，見表3。

表3 2組治療前后血漿CCK及NPY水平變化比較（±s）

表3 2組治療前后血漿CCK及NPY水平變化比較（±s）

注：與本治療組前比較，§P＜0.05；與對照組治療后比較，aP＜0.05

組別 例數 CCK/ng·L-1 NPY/ng·L-1治療組 治療前 48 54.31±9.24 96.54±28.91治療后 48 24.37±7.78§a 136.54±28.87§a對照組 治療前 48 55.69±9.46 95.83±27.75治療后 48 56.43±7.59 101.74±29.15

2.3 烏梅丸加味治療對肺癌EGFR-TKI治療引發的相關性腹瀉的KPS評分 烏梅丸加味治療對肺癌EGFR-TKI治療引發的相關性腹瀉后，進行KPS評分，統計分析表明，治療組高于本組治療前，差異有統計學意義（t=4.21，P=0.032），見表4。

表4 2組治療前后 KPS 評分比較（±s）

表4 2組治療前后 KPS 評分比較（±s）

組別 治療前 治療后治療組 66.78±10.63 73.18±11.56對照組 67.26±11.58 61.25±14.31

2.4 治療過程中的不良反應 在整個治療過程中，治療組及對照組患者均未出現與研究藥物有關的不良反應。其中治療組出現3例肝功能異常，對照組出現7例肝功能異常，均考慮為口服厄洛替尼所致藥物性肝功能異常，對癥予保肝治療后均恢復正常；治療組出現Ⅳ腹瀉3例，對照組出現Ⅳ腹瀉10例，對任何西醫止瀉藥物療效均不佳，予停厄洛替尼1周，靜脈營養支持等對癥治療后均好轉。

討 論

1 治療效果

烏梅丸加味治療對肺癌EGFR-TKI治療引發的相關性腹瀉有效率達到87.5%，治療效果顯著。針對EGFR基因突變的肺腺癌晚期患者，分子靶向治療已取代傳統放化療，成為臨床一線治療方案。然而制約其臨床持續應用的主要原因是EGFR-TKI靶向藥物的治療相關性腹瀉、肝功能異常等[7]?，F在臨床上治療靶向藥物所致相關性腹瀉，有西醫、中醫及中西醫結合的多種方法選擇。西醫治療主要集中在對癥止瀉[8]、營養支持以及微生態制劑改善靶向治療對胃腸道的損傷[9]等方面，這些方法特別容易引起嚴重不良反應，臨床效果差。而中醫辨證治療主要集中在醒脾祛濕法[10]、健脾養陰法[11]、健脾疏肝[12]、益氣溫陽法[13]等治法，其中張新峰等[14]研究發現：對于低年齡、化療次數少、KPS評分高的患者，腹瀉多為濕熱證，予清熱利濕藥物；對于大年齡、化療次數多、KPS評分低的患者，腹瀉多為脾腎陽虛證，治療予溫補脾腎的藥物。

針對肺腺癌靶向治療出現上熱下寒證患者，我中心結合六經辨證理論從厥陰病論治，方用烏梅湯加味，臨床應用上取得了顯著療效。丹波元堅在《傷寒論述義·述厥陰病》篇指出：厥陰病者，里虛而寒熱相錯證是也。消渴，氣上撞心，心中疼熱，饑而不欲食者，上熱之征也。食則吐蛔，下之利不止，下寒之征也。是寒熱二證，一時并見者，故治法以溫凉兼施為主，如烏梅丸。烏梅丸是《傷寒論》經典名方，因其組方精妙，補瀉兼施，寒熱并用，廣泛適用于臨床多種病癥[15]。方中烏梅味酸，一者滋補陰液，一者酸斂固脫；蜀椒、桂枝、干姜、附子、細辛，溫陽散寒；黃連、黃柏清熱厚腸；當歸、人參氣血雙補，扶正祛邪。對于烏梅丸方證的應用，高寰宇等對來自139篇文獻中的220則醫案的統計分析表明，以泄瀉頻次最高，占17.4%，其次是胃脘痛，占7.0%[16]。

進一步的研究是繼續優化烏梅湯加味方，并和西醫治療方式有效結合，以期臨床上取得更好的效果。

2 血漿 CCK及NPY表達水平

腦-腸軸中的腦腸肽具有改善胃腸道動力、調節激素分泌等多種功能，其中CCK、NPY與腹瀉密切相關[17]，且在血漿中可以被檢測到，故本研究選用這兩種血液指標，作為臨床統計數據。CCK在血漿的濃度與腹瀉的發生為正相關，其可促進胰液分泌，引發膽囊收縮，使 Oddis括約肌松弛，胃排空延遲，從而使小腸 、結腸運動加強[18]；NPY在血漿的濃度與腹瀉的發生為負相關，其能與膽堿乙酰轉移酶相結合，抑制腸液、胰液的分泌，抑制胃腸道運動[19-20]。

烏梅丸加味治療對肺癌EGFR-TKI靶向治療引發的相關性腹瀉，治療組血漿CCK明顯低于本組治療前，也低于治療后對照組，NPY明顯高于本組治療前，也高于治療后對照組?？紤]肺癌EGFR-TKI靶向治療引發的相關性腹瀉與胃腸道動力的異常有關。

3 EGFR-TKI靶向治療所致腹瀉的作用機制

對于EGFR-TKI靶向治療所致腹瀉的作用機制，有學者[21]認為，該腹瀉的發生與腸道黏膜上皮細胞中EGFR的表達有關，EGFR-TKI能抑制腸道黏膜上皮細胞中的EGF對腸道氯化物的分泌起負反饋作用，從而導致氯化物的分泌明顯增加，進而發生分泌型腹瀉； Bowent[22]在小鼠動物實驗中并未發現拉帕替尼引發腹瀉時血清氯有明顯的變化，故Bowen JM認為 EGFR-TKI可能通過抑制腸道上皮細胞中信號轉導，降低了腸上皮生長、修復能力，致使腸黏膜萎縮，進而引發腹瀉[23]。張然等[24]研究表明，加味烏梅丸具有明顯抑制結腸腺瘤惡化作用，其抗腫瘤機制可能與抑制Wnt通路表達有關。拋開繁復錯雜的信號傳導機制，胃腸道動力異常是腹瀉發生的基礎，目前大家公認腹瀉的發生是腸道蠕動變化、腸道菌群失調等多因素共同作用的結果[25]。烏梅丸加味干預以厄洛替尼為代表的EGFR-TKI靶向治療相關性腹瀉，就是充分發揮了中藥的多靶點綜合治療優勢。

烏梅丸加味干預以厄洛替尼為代表的EGFR-TKI靶向治療相關性腹瀉療效顯著，考慮其作用機制可能與調整胃腸激素有關，通過降低血液CCK的表達，提高NPY的表達，減少胃腸蠕動，降低內臟敏感性，改善腸道運動功能，從而改善腹瀉?？诜兴幫鑴?，服用方便，依從性高，在改善患者腹瀉的同時，提高了患者生存質量，延長了厄洛替尼耐藥時間，值得臨床推廣應用。