中醫(yī)藥控制腎纖維化以延緩慢性腎臟病進展作用機制的研究進展*

程婉紅，熊維建

1 湖南中醫(yī)藥大學 湖南長沙 410208

2 重慶市中醫(yī)院腎病科 重慶 400021

慢性腎臟病是指病程三個月以上的腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常的疾病[1]，本病呈現(xiàn)出高患病率﹑強隱匿性﹑預(yù)后差﹑高治療費用等特點，對人類生命健康造成巨大威脅[2]。當慢性腎臟病病情惡化進展為終末期腎病（End-Stage Renal Disease，ESRD）階段時，更是將給患者帶來極大的醫(yī)療資源負擔[3]，且該期患者生存質(zhì)量差，并發(fā)癥多，死亡率高。腎臟替代治療是目前治療終末期腎病的重要手段，但具有不良反應(yīng)及并發(fā)癥﹑腎源缺乏及費用高昂等不可避免的缺點。因此，延緩CKD疾病進展，推遲進入ESRD時點成為本領(lǐng)域目前新的治療思路與發(fā)展目標。

腎纖維化是慢性腎臟病發(fā)展到終末期的重要環(huán)節(jié)和基本病理變化[4]。中醫(yī)藥治療慢性腎臟病療效明確﹑臨床應(yīng)用廣泛，近年來，腎纖維化的發(fā)病機制和中醫(yī)藥治療腎纖維化的研究得到不斷的深入探討，通過使用中醫(yī)藥干預(yù)腎纖維化來延緩CKD進展的研究也越來越多[5-7]。

腎纖維化的發(fā)病機制

腎纖維化經(jīng)過了啟動﹑激活﹑執(zhí)行﹑進展四個病理生理學發(fā)展階段[8-9]，是一個極其復(fù)雜的動態(tài)過程。腎纖維化導(dǎo)致腎臟組織學發(fā)生血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)破壞，間質(zhì)白細胞浸潤，成纖維細胞增多，細胞外基質(zhì)過度沉積[10]等一系列病理變化。因此通過研究的細胞內(nèi)外機制預(yù)防腎纖維化對治療慢性腎臟病至關(guān)重要。具有多途徑﹑多靶點特性的中藥方劑正被廣泛應(yīng)用于臨床治療腎纖維化[11]，現(xiàn)階段關(guān)于中藥治療腎纖維化作用機制的研究主要集中在抑制肌成纖維形成﹑抗上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化﹑減少膠原和促進細胞外基質(zhì)降解三個方向，本文將從以上三個方面就近年來相關(guān)文獻中關(guān)于中醫(yī)藥控制腎纖維化作用機制的研究進展作以下綜述。

抑制成纖維細胞的形成

腎纖維化的典型特征是肌成纖維過多導(dǎo)致腎系膜中細胞外基質(zhì)（extracellular matrix， ECM）過度沉積。因此抑制肌成纖維形成可以作為治療腎纖維化的作用靶點。已有眾多研究表明，中藥復(fù)方﹑單味藥可通過抑制肌成纖維形成，有效減少腎纖維化。中藥方劑方面，Yu-Li Shen[12]等人在實驗中發(fā)現(xiàn)二黃方可以通過降低趨化因子CXCL6/和CXCR1的表達來減少NRK-49F細胞的增殖和JAK/STAT3信號通路促進纖維化相關(guān)因子的表達，抑制肌成纖維形成以改善腎臟纖維化。李均等[13]通過動物實驗證明丹參酮ⅡA聯(lián)合DAPT可通過減少腎纖維化過程中TGF-β1﹑MCP-1 等趨化因子的表達，抑制細胞外基質(zhì)主要成分纖維粘連蛋白的沉積，從而緩解腎纖維化。Dong-Tao Wang[14]的實驗證據(jù)表明丹參酮IIA通過抑制Smad2/3的表達和磷酸化，減少肌成纖維形成，來保護腎臟免受纖維化。中藥復(fù)方如通心絡(luò)﹑參芪丸等也能夠阻斷腎間質(zhì)成纖維細胞中的TGF-β通路，同時抑制Smad2/3的表達和磷酸化[15-16]。細胞外基質(zhì)（ECM）的過度沉積是腎纖維化的核心病理改變，因此可以通過促進ECM降解，減少其在腎系膜中的沉積，從而減輕腎纖維化。楊晶晶等人[17]通過腎衰竭模型大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，腎康注射液可以通過降低腎臟組織中ERK1/2信號通路活性，減少MMPs/TIMP-表達，促進大鼠腎臟細胞外基質(zhì)的降解，延緩腎臟纖維化進展。可能是一種有有效的抗纖維化藥物。申珅[18]通過實驗發(fā)現(xiàn)腎纖維化大鼠經(jīng)地龍?zhí)崛∥铮炯っ福┲委熀竽苊黠@下調(diào)TGF-β1的表達水平，抑制成纖維細胞的形成，減少肌成纖維形成，從而對腎纖維化的發(fā)展起到拮抗作用。張怡萍[19]等人通過網(wǎng)絡(luò)藥理學研究指出真武湯的主要藥效成分，通過多個關(guān)鍵核心靶點參與AGE-RAGE信號通路，調(diào)節(jié)纖維化因子的表達水平干預(yù)腎纖維化。

促進細胞外基質(zhì)的降解

細胞外基質(zhì)是維持腎結(jié)構(gòu)與腎功能的重要組成部分，細胞外基質(zhì)在系膜區(qū)的過度沉積是腎纖維化的基本病理特征。病理狀態(tài)下，動態(tài)平衡的失調(diào)表現(xiàn)為具有降解細胞外基質(zhì)功能的蛋白酶（主要包含：纖溶酶原激活物/纖溶酶系統(tǒng)和基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)）活性降低，具有抑制細胞外基質(zhì)降解功能的酶（主要包括：血漿纖溶酶原激活物抑制劑和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1）表達上調(diào)，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)在系膜區(qū)過度沉積引起腎間質(zhì)纖維化[20]。除此之外，有研究表明纖維連接蛋白是最早出現(xiàn)在病變腎臟組織中細胞外基質(zhì)的主要成分[21]。Dong-Tao Wang[14]的實驗證據(jù)還揭示丹參酮IIA治療腎纖維化的另一作用途徑，其減少了慢性腎臟病模型大鼠腎臟纖維連接蛋白﹑ⅲ型膠原﹑ⅳ型膠原等細胞外基質(zhì)蛋白的積累，從而減少細胞外基質(zhì)沉積，促進細胞外基質(zhì)的降解，以達到抗纖維化的作用。周珊珊等學者[22]通過研究指出桃核承氣湯中以正丁醇萃取物質(zhì)部位為主要起效部位，通過調(diào)節(jié)TGF-β1誘導(dǎo)的HK-2通道的表達，促進細胞分泌細胞外基質(zhì)的降解，從而起到抗腎臟纖維化的作用。申珅[18]指出地龍?zhí)崛∥铮炯っ福┛捎行Ы档湍I間質(zhì)中Co1-I﹑PAI-1的表達水平，調(diào)節(jié)沉積與降解的動態(tài)平衡，進而發(fā)揮抗纖維化作用。劉紅霞[23]指出加味黃芪赤風湯可以通過上調(diào)MMP-9/TIMP-1和MMP-2/TIMP-2的比值，抑制細胞外基質(zhì)中Col Ⅳ的過度生成，促進細胞外基質(zhì)的降拮抗上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化

有證據(jù)表明[24]，在病變腎臟中，至少三分之一的肌成纖維細胞是通過上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化途徑產(chǎn)生的，因此通過調(diào)節(jié)上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化是改善腎間質(zhì)纖維化的有效作用靶點。董翔等[25]在實驗中發(fā)現(xiàn)六味地黃湯可通過調(diào)節(jié)HIF-1α﹑Twist和E-cadherin表達水平，抑制腎小管上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化，從而延緩腎纖維化。王慧娟等人指出[26]芪術(shù)泄?jié)岱娇赏ㄟ^上調(diào)上皮細胞鈣粘蛋白﹑下調(diào)α-SMA抑制EMT轉(zhuǎn)化，控制腎臟抗纖維化。黃仁發(fā)等[27]研究發(fā)現(xiàn)加味六味地黃湯可抑制腎小管α-SMA的表達，拮抗TGF-β1介導(dǎo)的腎小管上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化，增強E-Cadherin蛋白的表達，減輕腎纖維化。印鑫團隊[28]的實驗結(jié)果顯示白首烏C-21甾苷可能通過抑制collagen-I和collagen-III 的過度表達，下調(diào) TGF-β1﹑α-SMA 蛋白的過高表達和上調(diào)E-cadherin 蛋白低表達，調(diào)控腎小管上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而減少腎纖維化。張姹[29]團隊的實驗結(jié)果則指出腎康丸可通過下調(diào)Wnt1﹑β-catenin﹑P-GSK-3β等的表達，抑制Wnt／β-catenin通路活化，增加VE-cadherin的表達，降低α-SMA﹑Vimentin的表達，從而拮抗上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化，對延緩腎纖維化進展發(fā)揮重要作用。此外還有多項研究發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草及人工蟲草制劑（金水寶片﹑百令膠囊等）可以通過不同途徑抑制上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化，從而抑制腎纖維化[30，31]。而范楨亮[32]等人通過對比研究得出雖然蟲草素與水蛭素均可有效調(diào)控炎癥反應(yīng)，抑制上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化并延緩腎間質(zhì)纖維化，但水蛭素抗炎﹑抑制上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化的作用明顯優(yōu)于蟲草素。駱言等人[33]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)腎衰靈方可能通過抑制 SHH-Gli1-Snai1 信號通路，阻斷上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化，抑制腎臟纖維化。劉武[34]等人指出建中補腎消癥湯可能是通過對 mi RNA-139 的干預(yù)作用，調(diào)控Wnt/β-catenin 通路，阻止上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化，從而起到抗腎纖維作用。

問題與展望

綜上所述，慢性腎臟病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐年攀升，隨之而來的是巨大的社會資源負擔和經(jīng)濟負擔，進展為終末期腎病更是將嚴重累計全身多器官功能，患者生存質(zhì)量差，死亡率大幅度增高。在慢性腎臟病進展過程中，腎纖維化與腎功能障礙的進展速度密切相關(guān)[35]，是疾病進展的核心環(huán)節(jié)。因此抗纖維化治療是延緩慢性腎臟病進展的重要內(nèi)容。由于目前對腎纖維化機制的認識尚不完整統(tǒng)一，現(xiàn)階段的發(fā)現(xiàn)的作用途徑和信號通路十分豐富，對于抗纖維化治療尚無統(tǒng)一靶點。中藥在抗纖維化的治療中具有多靶點﹑多途徑的特點，因此探究中藥在抗纖維化延緩CKD的發(fā)展具有重要價值。

但是目前研究中，對中藥抗纖維化治療的研究大多集中在單味藥及其有效成分的研究，不同的單味中藥其有效成分不同﹑作用途徑及作用靶點也各不相同，因此很難獲得系統(tǒng)的治療方案及優(yōu)勢作用靶點組合。其實通過上訴內(nèi)容，我們可以發(fā)現(xiàn)能夠有效抗纖維化的單味中藥多為活血化瘀藥及補益藥，這與中醫(yī)對于腎纖維化“腎病多虛”“內(nèi)結(jié)為血瘀”的認識相符合。因此在今后的研究中，可將單味中藥按功效進行分類整理，分析同類中藥是否具有相通的作用靶點及途徑。也應(yīng)加強對中藥方劑的研究，充分發(fā)揮中藥方劑多靶點治療的優(yōu)勢，研究方劑中各藥物之間的相互作用對于有效成分作用靶點的影響，最大程度地提高中藥抗纖維化得療效﹑降低相關(guān)副作用，為臨床通過抗纖維化延緩慢性腎臟病緊張?zhí)峁┳顑?yōu)方案。