參地顆粒治療慢性腎小球腎炎作用機制*

魯欣，王東，王億平

1 安徽中醫藥大學研究生院 安徽合肥 230038

2 安徽中醫藥大學第一附屬醫院 安徽合肥 230031

慢性腎小球腎炎（chronic glomerulonephritis，CGN）指的是一組多種原發性的、由各種病因與生理條件造成的腎小球疾病。它是導致我國終末期腎臟病的首要因素[1]。本病在臨床上主要出現的表征包括水腫、高血壓、蛋白尿、血尿。不同年齡群的CGN患者可伴有不同嚴重程度的腎功能下降或減退，如不及早規范治療，多數會進展為腎衰竭?，F階段，西醫針對CGN的治療多以免疫抑制及消減尿蛋白類藥物為主，雖取得一定效果，但隨之產生的一系列副作用卻不可忽視[2]。參地顆粒是由安徽中醫藥大學第一附屬醫院腎內科王億平主任在觀察運用人參湯治療慢性腎小球腎炎的基礎上研制而成，由安徽中醫藥大學第一附屬醫院制劑中心生產，每袋10g×3包，3次/d，每次一包，溫水沖服。經多年臨床實踐證實，參地顆粒能有效緩解CGN患者的臨床癥狀[3]，提高提高CGN患者的生活質量，延緩腎功能的進展。現就參地顆粒治療CGN的作用機制進行較系統的總結，分析如下。

保護足細胞

腎小球濾過屏障主要作用是防止血及蛋白尿的漏出，由血管內皮細胞，腎小球基底膜和足細胞三個部分組成。目前認為足細胞是維持腎小球濾過屏障正常結構和功能的重要組成部位，也是參與各種腎小球疾病進展的關鍵細胞[4]。

足細胞標記蛋白（podochalyxin，PCX）是足細胞頂膜區的蛋白分子。當腎臟發生損傷，足細胞的結構形態會發生異常變化，導致PCX與腎小球基底膜剝離并脫落至腎小囊中，最終隨尿液排出，加重CGN患者的蛋白尿癥狀。研究表明，PCX與尿蛋白水平呈正相關[5-6]。因此，對CGN患者尿液中PCX的測定，能夠反映CGN患者腎臟功能損害的程度，具有十分重要的意義。

同時，足細胞能夠在多種刺激因子的作用下表達B7-1（CD80）[7-8]，B7-1 作為共刺激分子，能促進 Th細胞分化，造成 Th1/Th2細胞紊亂，影響腎臟病的進展。在持續炎癥及缺氧狀態下，腎組織內的B7-1表達會上調，加重CGN的蛋白漏出[9]。研究表明[10]參地顆粒可以下調腎組織中PCX與B7-1的表達，維持腎小球濾過功能的正常運轉與濾過屏障結構的穩定，這可能是參地顆粒參與降低蛋白尿的作用機制之一。

調節細胞因子

參地顆粒對CGN患者血清中不同細胞因子水平產生不同影響。研究顯示[11-12]參地顆?？梢陨逤GN患者血清肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）水平，降低血清轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）水 平，通過調節HGF/ TGF-β1之間的關系，抑制腎臟組織纖維化，減輕由此產生的腎臟病理損害。參地顆粒亦能降低CGN患者血清血管內皮生長因子（vascular endo-thelial growth factor，VEGF）與尿液表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）水平，減輕腎小球持續過度的炎癥損傷[13]。臨床和動物實驗表明[14-15]使用參地顆粒的CGN患者及系膜增生性腎小球腎炎模型大鼠腎組織內血清血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）及可溶性血管內皮細胞蛋白C受體（soluble endothelial protein C，sEPCR）含量較對照組明顯減少，可以減輕內皮細胞的損傷，發揮對腎臟的保護作用。服用參地顆粒亦可降低CGN患者血清和尿液中結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）濃度，延緩CGN患者腎小球增生及硬化的進程[16]。除此之外，參地顆粒[3，9，17]抑制CGN患者血清白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、白細胞介素 -4（interleukin-4，IL-4）、白細胞介素 -6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素 -17（interleukin-17，IL-17）、干擾素 γ（interferon-γ，IFN-γ）、腫 瘤 壞 死 因 子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性細胞因子的分泌水平，減輕免疫炎癥反應及免疫復合物的沉積，改善患者的臨床癥狀，保護腎臟組織。

調節炎癥信號通路

CTLA-4（CD 152），是T細胞上的跨膜受體。能通過與B7-1分子的結合參與免疫中的負性反饋調節，誘導T細胞對抗原的無反應。而B7-1 能促進Th細胞分化，若CTLA-4/B7-1信號系統紊亂無法正常結合，負調節機制障礙，則會增多相關炎癥細胞因子的沉積，加重腎小球的損害。臨床及實驗研究表明[9-18]，參地顆粒能改善腎小球的損害程度，這可能是通過恢復CTLA-4/B7-信號通路正常負性調節，從而發揮抑制炎癥因子的異常分泌并減輕免疫復合物的沉積對腎組織的損害作用。

核 因 子 NF-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）是一種蛋白質復合物，能參與細胞對刺激的反應，包括應激、細胞因子、自由基、重金屬、紫外線輻射等[19]，亦能控制細胞因子的產生和細胞存活。NF-κB信號通路在整個炎癥過程中起著重要作用[20]，包括炎癥細胞的趨化、增殖、浸潤、分化，調控各種炎性因子、趨化因子與黏附分子的表達，反過來這一過程又正反饋激活NF-κB信號通路，加重腎臟的病理損害[21]。臨床及實驗研究表明[22-23]，參地顆粒能減少CGN患者及系膜增生性腎小球腎炎模型大鼠蛋白尿，保護腎臟功能，其機制可能與抑制氧化應激介導的NF-κB信號通路的激活有關。

調節細胞外基質

研究顯示[24]細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的產生多少與血清基質金屬蛋白酶（serummatrix proteinase，MMPs）與組織金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of matrix meralloproteinases，TIMPs）比值有很大關系，如果比例失調，則極易導致ECM的過度產生與沉積，極大了導致腎小球的硬化風險[25]。研究發現[26]CGN患者的MMP-9與TIMP-1含量均明顯升高，比例卻顯著降低，導致ECM合成能力升高而降解能力下降而發生過度的堆積，發生腎臟病理損害。動物實驗表明[27]服用參地顆?？商岣呦的ぴ錾阅I小球腎炎模型大鼠的MMP-9的表達，降低TIMP-1水平，可使MMPs/TIMPs比值升高，有利于減少ECM的產生與增加其降解。

調控細胞凋亡

自1972年提出細胞凋亡概念以來，其已成為各醫學領域的研究熱點。外周血單個核細胞（peripheral blood monouclear cells，PBMC）包括淋巴細胞及單核細胞等，能夠參與機體的免疫應答反應。單核細胞趨化蛋白1（Methylcyclopropene-1，MCP-1）在外周血單個核細胞、內皮細胞、系膜細胞等多種細胞中均分泌，通過其高表達能夠激活炎癥細胞浸潤并促進更多ECM的合成與沉積，加重腎小球的炎癥反應。這些致炎因子能趨化大量炎癥細胞在腎臟組織中的沉積并產生強烈正反饋，引起腎小球的免疫炎癥紊亂。由此推測，MCP-1 的表達與 PBMC 凋亡在CGN的發病機制中密切相關。研究表明[28]參地顆粒能夠減輕患者臨床癥狀可能與下調PBMC凋亡，調控B淋巴細胞瘤 -2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）水平，下調 Fas蛋白的表達，降低 PBMC 凋亡率及下調血清MCP-1的表達有關。

調節細胞免疫

細胞免疫調節機制的紊亂對CGN的發生、發展起著重要作用，其中，T細胞可通過直接損傷、釋放細胞因子、輔助B細胞產生抗體而使炎癥不斷進展、加重，損傷機體。國外研究顯示[29]，T細胞及其亞群的平衡穩定與CGN患者病情的發生進展有著重要的聯系。外周血中T細胞有不同亞群，其中CD4+表示T輔助細胞（T helper cell，Th），CD8+表示T抑制細胞。CD4+能夠誘導輔助B細胞產生抗體，而CD8+細胞可由抗原激活，使靶細胞裂解死亡。所以，CD4+/CD8+細胞比值也作為衡量人體免疫內環境穩態及紊亂程度的重要指標，在我國CGN患者中，主要表現為CD4+T細胞的減少和CD8+細胞的增加以及CD4+/CD8+細胞比值的倒置。國內研究顯示[30]，參地顆粒聯合纈沙坦膠囊治療45例CGN患者，結果顯示CGN患者外周血CD4+、CD4+/ CD8+比值較正常人降低，CD8+較正常人升高，提示CGN患者體內存在免疫功能紊亂。經治療后外周血CD4+、CD4+/ CD8+比值明顯升高，CD8+明顯降低，優于單純纈沙坦膠囊組。這可能與參地顆粒調節T細胞及其亞群的穩態有關，從而改善CGN患者的細胞免疫功能。

討 論

參地顆粒主要是由《圣濟總錄纂要卷十三虛勞門》中的人參湯化裁而成，其中的方藥主要組成有：人參、熟地黃、茯苓、桑螵蛸、五味子、川芎、雞內金。方中人參大補元氣，固攝精微為君藥；茯苓、熟地黃益脾健腎；雞內金、五味子，桑螵蛸固精縮尿止遺，共為臣藥；川芎活血化瘀、祛風止痛為佐用；諸藥聯合，共奏健脾益腎、固攝精微之用[31]。參地顆粒不僅在單獨使用中取得良好的療效，得到了廣泛的認可。與氯沙坦鉀聯合運用治療CGN患者，發揮協同作用，讓療效更加顯著[32]。這為脾腎虧虛型CGN患者的治療方案的選擇提供了更多的可選性與靈活性。

目前，關于參地顆粒治療CGN的研究仍有不足之處。首先，關于參地顆粒治療CGN的多中心、多樣本的前瞻性臨床研究尚不足，影響了其核心作用機制的確切性，其次，仍缺乏參地顆粒治療CGN各類病理分型的療效評價研究，使得臨床廣泛應用參地顆粒治療脾腎虧虛型CGN有了一定局限性。希望在今后的研究中，能擴大研究樣本，拓寬研究范圍，以盡早闡明其核心機制，明確其對各型CGN治療效價。為臨床選用參地顆粒治療脾腎虧虛型CGN提供強有力的證據。