葛根芩連湯治療放射性腸炎的研究與思考*

張思萌，朱旭，吳登斌

1 遼寧中醫藥大學 遼寧沈陽 110847

2 鞍鋼集團公司總醫院腫瘤醫院 遼寧鞍山 114003

放射治療（放療）如今已經逐漸成為了治療惡性腫瘤的常用方法之一，大約70%左右的腫瘤患者根據其病情需要及自身情況選擇放療[1-2]，據不完全調查統計，約40%的生殖系統、泌尿系統和結直腸腫瘤患者曾接受放療，而消化道則是腹腔放療最容易損傷的部位，其中50%的患者會遭受到不同程度的放射性腸炎[3]。放射性腸炎（Radiation Enteritis，RE）是一種由于腹腔、盆腔或腹膜后的惡性腫瘤經過放療后所引起的腸道并發癥，可以累及小腸和結直腸[4]。根據起病的時間及病程，可分為急性放射性腸炎（acute radiation enteritis，ARE）與慢性放射性腸炎（chronic radiation enteritis，CRE）；根據所累及的部位，又分為放射性小腸炎、結腸炎及直腸炎[5]，通常以3個月為急慢性的分界。可表現為頻繁腹瀉，惡心嘔吐，食欲不振，黏液血便，甚則出現腸腔狹窄、腸梗阻及腸道瘺管，嚴重危害患者的生活質量。本病的發生往往與患者的一般身體狀況、治療方案的確定、放療時選擇的體位、靶區的勾劃范圍以及在每次治療中所使用的放射線劑量等多種因素密切相關[6-8]。

西醫在治療RE方面多采用對癥治療為主，包括內科藥物治療、高壓氧治療、營養支持治療、內鏡及手術治療及干細胞移植等，但總體效果仍不夠理想，故常聯合中醫藥治療來提高治療效果。中醫治療RE的方法除了我們所熟知的傳統常規中藥內服、中藥灌腸治療的方法外，多種療效確切的外治法（例如針灸、推拿、熏蒸、耳穴壓豆、穴位貼敷等）也被廣泛采用，彰顯了傳統醫學的優勢與特色[9]。目前葛根芩連湯對RE的治療作用已經得到證實，本文就其理論基礎、配伍及藥理作用、相關機制及臨床應用等方進行闡述。

放射性腸炎的中醫理論基礎

由于放療存在的歷史較短，故中醫學上并沒有RE的相關記錄，最直觀的方法就是根據患者的臨床表現，將本病歸屬在了中醫學“泄瀉”“便血”“痢疾”“便秘”等范疇內[10]。2017年中華中醫藥學會組織會議，將 RE 的中醫病名命名為“腸澼”[11]。從中醫學的角度來講，放射線實際上是屬于火毒之邪，火毒之邪直中胃腸，導致其功能無法正常運轉，腸道的氣血被熱毒所灼傷，并傷于氣分。因此RE的主要病因病機就是熱毒蘊結、脾胃受損[12]。另一方面，《醫宗必讀》曾言“正氣不足，而后邪氣踞之”，也就是說癌病患者本身存在正氣內虛，臟腑功能失調，氣血津液無法正常運行的情況，促使癌毒蘊結于里，再加上受到火熱毒邪（放射線）的侵襲和攻伐，致使“火、瘀、毒”互結于腸腑，造成了本虛標實、虛實夾雜的病證[13]。氣滯血瘀、濕熱蘊結所致的實證，多可見于疾病的初期（急性期）；后期（慢性期）隨著病情的發展則是以脾胃氣虛、脾腎陽虛導致的虛證多見[9]。故在治療上要多方位考量。

鄭偉達等[13]根據多年的臨床實踐觀察，將放射性腸炎歸納為以下三種證型：脾胃虧虛、氣血不足型，采用健脾補血，收澀固脫的方法；濕熱蘊腸、淤毒內結型，則是以清熱利濕，化瘀解毒為主；氣陰虧虛、熱毒壅盛型，選擇益氣滋陰，解毒清熱的方式。史恒軍教授[14]認為RE可分為濕熱蘊結型、 脾胃氣虛型、脾胃陽虛型，其病機總屬本虛標實，寒熱虛實夾雜，其病在下焦，臨證時當以補泄兼施、寒溫并用為指導原則，雙管齊下方可有效。蔣益蘭教授[15-16]主張本虛標實，虛實夾雜為本病的病因病機，癌瘤久伏耗體，元氣耗傷，脾氣虧損則虛，加之具有熱邪性質的射線在消滅癌瘤的同時，熏灼腸腑，熱毒蘊結則為實。因此確立了扶正祛邪的基本治療原則，健脾益氣以扶正，解毒凉血以祛邪，臨證時加以活血化瘀、溫陽止瀉、益氣養陰等為輔，靈活應用以提高療效。

因此，RE的基本病機是本虛標實，而熱毒蘊結、脾胃受損是其主要的病機，已經被普遍認可。所以治療過程中應該堅持清熱解毒化濕、健護脾胃及澀腸止瀉的大原則，并能做到急則治標，緩則圖本[17]。故臨床上采用葛根苓連湯清熱止利治療RE，契合其病機病理。

葛根芩連湯的配伍及藥理作用

在《傷寒論》中的第34條有記載“太陽病，桂枝證，醫反下之，利遂不止，脈促者，表未解也；喘而汗出者，葛根黃芩黃連湯主之[18]”，葛根、黃連、黃芩、炙甘草四味藥構成了葛根芩連湯的原方，藥味雖少，但其作用非常明確。葛根能夠在清熱解表的同時，使脾胃清陽之氣得以生發，從而達到治下痢的目的；黃芩、黃連性寒味苦，可以清胃腸之熱，又能燥腸胃之濕；因為炙甘草具有甘緩和中的特性，在方中可以起到調和諸藥的作用[19]。四味藥同時使用，解表清里，能夠達到外疏內清，表里同治的目的，在揚湯止沸的同時，也做到了釜底抽薪。因為本方主治的是協熱下利，所以在臨床中特別適合治療表證未解，里熱甚者，例如急性腸炎、細菌性痢疾、潰瘍性結腸炎、腸傷寒及胃腸型感冒等[20-21]。眾多醫家發現其能夠有效治療RE，尤其是對濕熱證型者療效突出。

葛根芩連湯不僅具有抗菌、退熱、止瀉、抗病毒的作用，還能使機體的免疫功能和抗缺氧能力得以提升，并且可以解痙和抑制胃腸運動等[22]。葛根素、大豆苷元和大豆苷作為君藥葛根中的主要成分，止瀉作用較強[23]；黃芩苷、黃芩素、漢黃芩苷和漢黃芩素是臣藥黃芩中的主要活性成分，能夠提高機體的抗炎能力[24-25]；小檗堿抗炎作用較強，是臣藥黃連中的主要成分[26]；佐使藥炙甘草不僅能夠調和諸藥，其內的甘草苷還具有調節免疫功能的作用[27-28]。該方發揮功效的主要成分是葛根素、黃芩苷及黃連素（小檗堿）[29-30]。從現代藥理的角度證明了葛根芩連湯的療效。

葛根素具有抗炎、抗氧化、促進血管內皮細胞的修復再生及提高運動能力等諸多藥理作用[31]。還能夠通過降低炎性因子對腸道黏膜的刺激，來延緩胃的排空，降低小腸的排泄運動，從而達到止瀉的目的[32]，是葛根中的主要作用成分。

黃芩苷是黃芩的功效性成分，具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗病毒等藥理作用[33]。能夠清除活性氧（ROS），通過減弱核轉錄因子-κB（NF-κB）的活性，有效抑制腸道炎性因子和趨化因子的表達，并且可以通過控制叉狀頭轉錄因子P3（Foxp3）mRNA的表達，保障機體自身的免疫功能處于穩定的狀態，從而降低腸道的炎癥反應、預防和減少潰瘍的形成[34-35]，這其是治療泄瀉的主要原因。

現代研究發現，黃連中的黃連素（小檗堿）具有顯著的抗菌、消炎及抗病毒的能力[36]，還能夠誘導腫瘤細胞的凋亡，此外小檗堿可以通過抑制IL-6/STAT3的信號通路，降低結腸上皮細胞中的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）的水平，干擾JAK2、STAT3的正常磷酸化，來達到預防及治療潰瘍性結腸炎的目的[37]。

甘草中的主要活性成分是甘草皂苷、甘草甜素、甘草黃酮及甘草多糖等。不僅具有抗炎、抗氧化、抗病毒的活性，還具有抗癌、調整胃腸道功能及增強機體免疫力等多種功能[38-39]。

葛根芩連湯治療放射性腸炎的機制

葛根芩連湯等中藥復方的有效性幾千年來已經得到了廣泛證實，然而其到底是通過何種機制來起作用的，始終沒有被完全解釋清楚。究其根本原因是，首先，中藥發揮藥效的物質基礎并不是哪一種有效的單體，而是多種活性成分相融合的有效組方。其次，中藥復方所強調的是疾病各表型之間的關聯，故其靶點是證的靶點，也是聯系與組合的靶點[40-41]。在證的基礎上，通過合理地配伍與加減形成的中藥復方，確實很難從單一維度上實現對其作用機制的探索。通過對相關文獻的閱讀與思考，現從以下三個方面對葛根芩連湯治療RE的機制進行探討。

1 葛根芩連湯在體內的分布

有研究表明，葛根芩連湯的功效成分主要分布在腸道組織，這也許與其在腸道吸收，從而停留在腸壁有關。因此可以通過葛根芩連湯的功效性成分在體內各組織之中的靶向性，來揭示其治療RE的機制。劉昌順[29]通過觀察得知，葛根芩連湯具有抗炎、止瀉的藥理作用，可能與其活性成分（如黃酮類、異黃酮類及生物堿類等）能夠趨向性地作用于腸道組織有關。這些成分在腸壁富集并吸收之后，還可以廣泛地分布于機體內的其他組織，通過減少機體氧化應激的水平或抑制NF-κB的信號通路，導致炎癥因子的激活與釋放受到阻礙[34]，可以有效抑制熱源的產生，有助于發揮其解熱和抗炎的作用。同時還發現黃連中具有較強抗菌消炎活性的小檗堿、巴馬汀和藥根堿成分在組織中的濃度較低，主要是因為這些藥物成分的滲透性較差，難以被腸道吸收，即便被吸收后，P-糖蛋白也會將其外排出體外[42]。但是通過這些滯留于腸腔內的抗菌活性的成分，能夠有效地抑制致病菌的大量繁殖，起到一定的止瀉作用。故葛根芩連湯可以通過在腸道內的停留，將其有效成分滲透到腸道組織中，減輕腸壁的炎癥，減緩腸道的蠕動，并且增強腸道黏膜自身的免疫功能，起到治療RE的作用。

2 葛根芩連湯抗炎及抗氧化的作用機理

既往的大量研究證實，RE的發病機制也許同過度表達的炎癥因子、放療產生的輻射效應造成的氧化應激損傷有關。腸道組織對輻射損傷高度敏感，其發生的局部炎癥反應與氧自由基密切相關聯[43]。氧自由基因其生物特性活潑，氧化性強，是細胞活動與代謝的主要副產物，對人體的損傷極大[44]，能夠破壞DNA并阻止其復制。高能射線的照射導致氧自由基產生增多，加重了氧化應激的損傷。從藥物化學分析，葛根芩連湯中的有效成分均屬多糖類，多糖類-SH（巰基）結構對甲基（-CH3）、羥自由基（-OH）、超氧離子（O2-）等強氧化自由基損傷具有極其重要的保護作用[45]。

葛根芩連湯能夠大幅度地降低血漿中的一氧化氮（NO）、過氧化氫（H2O2）、髓過氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）、P-選擇素（P-selectin）、IL-6、TNF-α、血清脂多糖（LPS）及白細胞介素18（IL-18）的水平，同時提高超氧化物歧化酶（SOD）、白細胞介素4（IL-4）及白細胞介素10（IL-10）的表達[46-48]。通過此種途徑能夠有效地抑制腸道炎癥反應，增加機體抗氧化的能力，促進損傷腸道黏膜的修復及潰瘍的愈合[49]。肖配[50]通過實驗研究發現加味葛根芩連湯可以通過提高血清中SOD及過氧化氫酶（CAT）的活性水平，同時降低血清中MDA的含量，來減輕急性放射性直腸炎的臨床癥狀，促進患者的康復[51]。TNF-α具有抗病毒、抗腫瘤、抗細菌感染及提高宿主免疫防御力等功效，其可誘導IL-6及IL-10等產生，造成炎癥反應的發生[52]。在腸道微生態失調的情況下，往往會導致革蘭氏陰性菌的數量明顯增加，伴隨LPS的大量產生，導致血液中的內毒素含量明顯升高[53]，從而導致免疫系統的失衡[52]。另有研究表明，葛根芩連湯中的部分提取物能夠使體內的某些白細胞介素水平降低，小鼠的小腸推動到抑制，實現抗炎和止瀉的治療目的[54]。由此可以推斷，通過提高調節炎癥因子的過表達、預防和處理氧化應激損傷，與葛根芩連湯治療RE的作用機制密切相關。

3 葛根芩連湯對腸道微生態的影響

近年來國內外研究表明腸道菌群與RE的發生密切相關，亦有研究發現中藥復方制劑可能通過改變腸道微生物環境，發揮其治療作用。RE患者體內存在腸道微生態失衡的表現，通過檢測腸道微生態的改變，能夠預測腫瘤患者在接受放療期間是否會出現RE，提示調整靶向腸道微生物群落可以防治或治療RE[55]。通過16S rRNA高通量測序可知：放療會造成小鼠的腸道菌群在屬水平上的豐度及多樣性發生變化，其主要表現為小腸菌群中的棒狀桿菌屬增加、理研菌屬減少；結腸菌群中的理研菌屬增加、普氏菌屬減少；糞便菌群中的擬桿菌屬、乳桿菌屬及鏈球菌屬增加，而梭菌屬減少[56]，也就是說有害菌增多，有益菌減少。在調節胃腸道菌群的作用上，相對于西藥來說，中藥既能夠抑制有害菌的繁殖，又可以促進益生菌的生長，具有雙向性、全面性的優勢[57-59]。有研究顯示[60]，葛根芩連湯能夠作用于人體腸道菌群和黏膜屏障，有效地抑制致炎細菌的繁殖、促進益生菌的生長，從而改變了腸道菌群代謝產物，維持腸道微生態的動態平衡[61-62]。王布江等[47]通過實驗研究表明，葛根芩連湯可以提高雙歧桿菌及乳酸桿菌的含量，降低腸球菌及大腸埃希菌的含量。肖嫩群等[63]認為，葛根芩連湯可以促進腸道濕熱證泄瀉小鼠腸道乳桿菌和雙歧桿菌的增生。因此，葛根芩連湯治療RE的作用機制之一，可能是通過降低腸道內有害菌的豐度，同時增加益生菌的豐度，調節腸道菌群的數量和多樣性，保持腸道的微生態平衡[64]。

臨床應用

葛根芩連湯在臨床應用過程中主要用于治療急性腸炎、細菌性痢疾、潰瘍性結腸炎、小兒秋季腹瀉、胃潰瘍、幽門螺桿菌感染性胃炎、糖尿病及其并發癥、頸動脈粥樣硬化、急性腦梗死及過敏性紫癜等疾病[65]。近年來眾多醫家應用葛根芩連湯治療RE，并通過對原方的加減辨證論治靈活運用，無論是口服或者灌腸，患者的癥狀都有所改善。與此同時，大量基礎實驗及臨床研究表明，該方確實能夠有效地治療RE。

黃汝芹等[54]認為葛根芩連湯能夠清熱止利，凉血解毒，對治療急性期的RE有良好的療效。王立穎等[66]采用加味葛根芩連湯治療放射性腸炎，其總有效率為94.29%，明顯高于采用蒙脫石散的西藥組的77.14%（P<0.05）。吳中平等[67]在西醫常規治療基礎上，服用四君子湯合葛根芩連湯加減的湯劑，結果顯示治療組痊愈率、總有效率均高于對照組 （P<0.05）。李建云[68-69]對35例放射性腸炎患者采用加味葛根芩連湯治療，中藥觀察組WBC、PLT水平及治療的總有效率（91.4%），均高于西藥治療的對照組（P<0.05），所以差異有明顯的統計學意義，結果表明加味葛根芩連湯在改善急性RE患者的臨床癥狀和體征的同時，還能提高患者的免疫指標，提高機體的自身免疫能力。

小 結

雖然放療的療效非常可觀，但放療的不足在于治療疾病的同時會帶來一系列的副反應，特別是腹盆腔惡性腫瘤放療患者伴發的RE尤為多見。葛根芩連湯不僅具有抗菌、解熱、抗病毒的活性，同時也具備解痙、抑制胃腸道的運動等多種功效，是臨床上被廣泛用于醫治菌痢、腸傷寒、急性腹瀉等疾病的經典名方[70]，本方雖藥味較少，然藥專力宏，治療下利效果明顯。葛根芩連湯對RE的治療與預防有積極作用，該方可通過在腸道內的停留和有效成分的吸收，提高機體的抗炎及抗氧化作用，調控腸道微的生態平衡，來防治放療對腸道的損傷，改善腹瀉、便秘等不良反應，避免腸內黏膜功能紊亂。但就目前的研究進展而言，依舊存在許多的不足，需要我們進一步鉆研與探討。以此更好地完善臨床治療，并為中藥經方制劑廣泛推廣提供理論依據，從而能夠更好地解除患者的病痛。