免疫治療在中國人非小細胞肺癌患者早期臨床應用階段的療效和安全性研究

麥秀芝，胡皓，曹亞兵

999078中國澳門特別行政區，鏡湖醫院 腫瘤科

免疫檢查點抑制劑通過激活免疫細胞被抑制的免疫調節功能而發揮顯著的抗腫瘤療效[1]。2015年美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準了Pembrolizumab和Nivolumab的臨床應用，改變了非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治療策略[2-3]。隨著臨床研究的開展，免疫治療不斷得以優化，目前已形成多個臨床指南指導臨床實踐[4-5]。但在免疫治療臨床應用的早期階段，即2015年FDA批準之后至2018年中國國家食品藥品監督管理局批準之前，中國人群中NSCLC患者主要在境外和港澳臺地區的醫院接受免疫檢查點抑制劑治療，這一部分患者的臨床資料反映了早期的臨床實踐特點。

在這一階段，臨床實踐面臨許多問題。首先，患者選擇性問題，即哪些患者可以從免疫治療獲益？當時臨床可用的指標僅有程序性死亡配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)免疫組化，而且因為22C3抗體的商業應用尚未推廣，僅有少數單位能夠提供檢測。其次，在中國患者中療效如何，與西方患者人群有無差異？第三，在真實世界中患者的療效是否與臨床研究人群有較大差異？本研究的數據主要反映了這一時期本中心在臨床的實踐探索。

本研究回顧了在免疫治療早期階段臨床實踐的數據，以及在真實世界中的早期階段免疫治療的療效和安全性特點，為臨床繼續優化免疫治療的應用提供參考數據。

1 研究和方法

1.1 研究目標

本研究為單中心回顧性研究，總結早期階段在本院接受免疫治療的肺癌患者的特征，包括療效和副作用，為進一步臨床應用提供依據。本研究通過鏡湖醫院醫學倫理委員會審批，編號：2016-016.

1.2 患者和方法

入組要求為確診非小細胞肺癌，具有病理診斷接受免疫治療，并且具有隨訪資料。納入標準：1)年齡：18歲～80歲；2)經病理學確診的的晚期非小細胞肺癌，具有可測量病灶；3)同意接受免疫治療單藥或聯合化療治療；4)東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體力狀況(performance status,PS)評分0～3分；5)預計生存期≥3月；6)受試者自愿加入本研究，簽署知情同意書。排除標準：1)5年內患有其它惡性腫瘤；2)既往或目前患有人類免疫缺陷疾病，既往接受過同種異體干細胞或實質器官移植；3)既往有嚴重精神病史；4)患有影響研究藥物吸收、分布、代謝或清除的疾病；5)入組前4周內接受過其它抗腫瘤的全身治療，包括有抗腫瘤適應證的中藥以及免疫治療；6)長期使用皮質類固醇。收集患者臨床資料，包括性別、年齡、診斷、病理類型、基因突變狀態、既往病史、體力狀態評分、影像檢查和生存狀態等基本臨床特征，以及免疫治療類型、臨床療效、結局及副反應。

1.3 療效評價與統計學方法

按照實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1版將近期療效分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD)，結合臨床檢查手段進行評判。客觀緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%；疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%；無進展生存期(progression-free survival,PFS)定義為自免疫治療開始之日至隨訪至患者病情進展或者死亡的時間，總生存時間(overall survival,OS)定義為自免疫治療開始之日至隨訪至患者死亡或其他終點的時間。不良事件根據美國國立癌癥研究院通用毒性標準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,NCI-CTCAE)4.03版進行判定，分為I～V級。本研究中將III～IV級定義為中重度不良反應。采用SPSS 23.0軟件進行統計分析和作圖。以Kaplan-Meier檢驗估計中位PFS和OS。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者基本資料

共納入73例患者，中位年齡64歲，基線資料如性別、病理類型、吸煙史、PD-L1表達、PS評分、轉移部位等資料詳見表1。 其中男性和女性患者比例1∶1，70%患者的PS 0～1分；53%患者PD-L1表達陰性，15%的患者PD-L1表達超過50%。代表性免疫組化表達見圖1。

圖1 PD-L1代表性免疫組化表達情況

表1 73例患者的臨床特征

2.2 治療方案和治療周期

所有患者均接受免疫檢查點抑制劑治療，治療方案包括單藥(pembrolizumab 19例，nivolumab 8例)以及化療聯合免疫治療(pembrolizumab 39例，nivolumab 7例)；11例患者為一線治療，25例患者為二線治療，37例患者為三線和以上治療。免疫治療劑量按說明書推薦劑量。治療周期為1～25周期，中位4周期。聯合化療方案為各臨床指南推薦的標準方案和劑量。

2.3 治療療效

73例患者中，1例患者獲得CR，12例患者獲得PR，23例患者獲得SD，37例患者PD，其中ORR和DCR分別為17.8%和49.3%。一線治療的ORR和DCR分別為27.2%(3/11)和72.2%(8/11)。后線治療的ORR和DCR分別為16.1%(10/62)和45.1%(28/62)。

2.4 不良反應

73例患者中共觀察到40例(54.7%)不良反應。主要不良反應為疲勞(29例，37.7%)和肝功能異常(16例，21.9%)。輸液當日主要不良反應為發熱(10例，13.2%)。Ⅲ級以上不良反應主要為間質性肺炎(2例，2.7%)。因不良反應停藥2例，原因均為間質性肺炎，其中1例死亡(表2)。

表2 治療相關不良反應

2.5 預后

截止研究終止，隨訪時間35個月，中位隨訪時間7個月。73例患者中37例病情進展，33例患者死亡；7例患者接受維持治療。中位PFS為6個月，OS為8個月(圖2)。

圖2 患者Kaplan-Meier分析圖

3 討 論

目前免疫治療已經成為臨床常用的治療手段。臨床研究的結果，不斷更新NSCLC從輔助治療到晚期姑息性治療的治療策略。對于免疫治療的副作用的識別和處理也越來越準確。但在免疫治療的早期階段，很多臨床未知的問題尚在探索階段。本研究的數據反映了免疫治療早期階段應用的臨床探索，以及臨床不斷進步的過程。

在免疫治療預測指標尚不明確的情況下，特別是患者尋求新的治療手段的期待性非常高，因而接受免疫治療的需求很高。在臨床上，如果患者沒有特別的治療禁忌，并沒有制定完善的選擇標準，例如目前常用的腫瘤突變負荷、微衛星不穩定性和組織多肽特異抗原等[6-8]。因而接受治療的患者異質性較大，在全部464例患者中，病種包括肺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌和淋巴瘤等。大多數患者接受過2線以上的治療，且PS狀態2分以上。本研究總結了其中肺癌的資料，這些患者具備病理組織且大部分進行了PD-L1的檢測，但并非作為能否接受免疫治療的指標。在全部464例患者中，具備腫瘤組織標本或者能夠進行上述療效預測指標進行檢測的比例約為31%。

本研究觀察到的患者療效，患者整體的ORR和DCR分別為17.8%和49.3%。一線治療的ORR和DCR分別為27.2%(3/11)和72.2%(8/11)。后線治療的ORR和DCR分別為16.1%(10/62)和45.1%(28/62)。目前在精準治療和更優化聯合治療方案的支持下，一線治療的療效以達到70%以上[9-10]，中位生存時間已超過20個月[11-13]。真實世界數據較臨床研究的結果有一定差異，70%的患者表現為原發耐藥或繼發耐藥，如何能夠克服耐藥是目前提高免疫治療療效的研究熱點之一。目前利用多種方法克服免疫治療耐藥的研究越來越多，例如腸道菌群等方法被證實是潛在能提高療效的手段之一[15]。

本研究觀察到的主要不良反應為疲勞(29例，37.7%)和肝功能異常(16例，21.9%)。輸液當日主要不良反應為發熱(10例，13.2%)。III級以上不良反應主要為間質性肺炎(2例，2.7%)。因不良反應停藥2例。近期主要不良反應為發熱，一般不超過38℃，可自行緩解。遠期主要不良反應為疲勞和肺炎，目前已有各項臨床指南指導臨床對患者的副作用進行識別和治療。在經驗不足的階段，主要是進行密切觀察，以及對癥進行影像檢查和多學科會診。針對癥狀和影像學表現嚴重的患者，激素的應用也經歷了較多探索，包括治療時機和劑量。本研究中一例患者在治療后2月出現間質性肺炎的表現，經多學科討論，給予大劑量短期沖擊，取得癥狀緩解的療效。

在實踐中我們還根據當時的臨床指南和臨床研究結果[16]，在雙免疫治療方面進行了探索，根據我們中心其他病種的患者治療數據，臨床推薦ipilizumab 劑量由3 mg/kg 優化為1 mg/kg三周方案[17]。通過這些臨床治療方面的改進，藥物劑量和方案不斷得以優化，副作用發生率已顯著降低。

4 結 論

本研究報告了在免疫治療應用的早期階段在中國非小細胞肺癌患者中的療效和安全性。在早期階段的實踐中，由于療效預測指標尚未普遍使用，在真實世界患者中療效偏低。

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