免疫治療在宮頸癌合并甲狀腺MALT淋巴瘤中的應用1例并文獻復習*

高煜欣，李睿，龍宇，李嬌，唐建寧，譚蕊蓉，盧進

610041成都，四川省腫瘤醫院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫學院 腫瘤內科 (高煜欣、龍宇、唐建寧、盧進),放療中心(李睿)；610041成都，四川大學 華西藥學院(李嬌)；610041成都，四川省中醫藥轉化醫學中心，中醫藥轉化醫學四川省重點實驗室(譚蕊蓉)

宮頸癌作為女性最常見的惡性腫瘤之一，嚴重危害全球女性的生命健康，影響患者的生活質量。其發病率及死亡率在女性惡性腫瘤中位列第4[1]。黏膜相關淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤，亦稱為結外黏膜相關淋巴組織邊緣區B細胞淋巴瘤，是邊緣區淋巴瘤的一種亞型，起源于生發中心后邊緣區記憶B細胞，是一種低級別非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)，發病率約占所有NHL的7%～8%[2]，按其生長部位可分為胃和非胃MALT淋巴瘤。其中非胃MALT淋巴瘤的好發部位從高到低依次為：腮腺、眼附器、皮膚、肺以及甲狀腺等[3]。

機體單個或多個器官、組織同時或先后發生兩個或兩個以上原發性惡性腫瘤稱為多原發癌，又稱重復癌。多原發癌臨床相對少見，國外發病率為 5%～16%，國內發病率為 0.84%～1.31%[4]。宮頸癌合并甲狀腺MALT淋巴瘤更是鮮見報道。MALT淋巴瘤具有惰性發展、化療及靶向治療敏感但無法治愈的特點。當合并宮頸癌時，選擇治療方案須權衡利弊，優先治療進展更快、危險程度更高的宮頸癌。該病例在使用程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)抑制劑聯合化療治療晚期多次復發轉移的宮頸癌的同時，發現該方案對MALT淋巴瘤也具有良好療效，而這方面的相關研究迄今為止相對少見。故特對此加以報道，旨在為類似病例提供借鑒并引申后續更多的相關研究。

1 臨床資料

患者，女，48歲，2011年6月初診為“宮頸鱗癌(Ⅱb期, FIGO分期2009版)”，予紫杉醇聯合順鉑(TP)方案同步放化療后療效評價完全緩解(complete response,CR)(RECIST 1.1實體瘤療效評價標準)。

2016年8月患者因“雙側頸部包塊進行性增大2月余”于四川省腫瘤醫院就診，行頸胸部增強CT示：甲狀腺內多發弱強化占位灶，惡性腫瘤可能；雙頸部、頸后間隙、鎖骨上區及縱隔內多發增大淋巴結，考慮轉移可能。頸部淋巴結病理活檢：低分化鱗癌。診斷為宮頸鱗癌放化療后甲狀腺、雙側頸部及縱隔淋巴結轉移，再次行TP方案化療6周期及頸部及縱隔區域調強放療(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)放療：GTVln 53.75Gy/25f，CTVln 45Gy/25f。療效評價為部分緩解(partial response,PR)”。

2018年1月患者因“頸前及左頸部包塊進行性增大伴頸部壓迫感1月余”至四川省腫瘤醫院就診，穿刺活檢提示：<甲狀腺腫塊>甲狀腺濾泡間查見較多淋巴漿細胞樣細胞及漿細胞浸潤(圖1A)。免疫組化標記淋巴漿細胞樣細胞：CD20(+),CD79α(+),Ki67(15%),MUM1(+),CD45(+);漿細胞:CD138(+)，CD38(+),κ(+),λ(-),MUM1(+).上皮細胞為EMA(+);背景中散在分布小淋巴細胞為CD3(+),CD45(+)。原位雜交：EBER(-)。MIB-1陽性率約為20%。基因重排結果：IgH基因重排查見克隆性擴增峰。IgK基因重排未查見克隆性擴增峰。<左頸淋巴結>低分化鱗狀細胞癌，多系轉移(圖1B)。病理診斷為：甲狀腺原發結外粘膜相關淋巴結組織的邊緣區淋巴瘤(MALT淋巴瘤)；左頸淋巴結考慮宮頸癌轉移。PET/CT提示：1)甲狀腺雙側葉及峽部彌漫性增大，上至舌骨平面，下至胸骨窩平面，代謝增高，腫瘤代謝活躍，Deauvills評分5分；2)左側頸部及左側鎖骨窩區、右側肺門數枚腫大、稍大淋巴結顯示，大者約13 mm，代謝增高，考慮腫瘤侵犯；3)宮頸癌放化療后改變。臨床診斷為：1)甲狀腺MALT淋巴瘤;2)宮頸鱗癌放化療后雙頸、縱隔淋巴結轉移(IV期)放化療后左頸部及縱隔淋巴結復發。2018年2月至2018年6月于四川省腫瘤醫院予以IE方案[5-7](異環磷酰胺1 500 mg ivgtt d1～4+依托泊苷100 mg ivgtt d1～4，q21d)化療6周期，療效評價穩定(stable disease,SD)。2018年11月，患者甲狀腺及頸部淋巴結病灶進行性長大， 2019年4月至四川省腫瘤醫院就診。頸部及腹部CT提示甲狀腺及頸部淋巴結病灶進展。考慮到MALT淋巴瘤是一種惰性淋巴瘤，進展相對緩慢,而晚期宮頸癌惡性程度更高，影響患者生存期，故在治療上需選擇更偏重于宮頸癌的治療方案。該患者多程治療后復發進展，目前無標準治療方案可循。2018年6月FDA批準PD-1抑制劑帕博利珠單抗(pembrolizumab)，用于標準治療后進展且程序性死亡配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)表達陽性的晚期宮頸癌患者。我國自主研發的PD-1抑制劑—信迪利單抗，對于復發難治的霍奇金淋巴瘤的治療也療效顯著。該患者出于經濟因素，未行PD-L1，PD-1檢測，免疫單藥治療可能獲益有限,據此給予患者PD-1抑制劑聯合同時兼顧宮頸癌和MALT淋巴瘤的化療藥物作為治療選擇。2019年4月至2019年8月予患者信迪利單抗200 mg d0+吉西他濱1 000 mg/m2d1、8，q21d治療6周期。療效評價“PR”(腫瘤縮小56.4%)(圖2)。患者治療過程中耐受良好，僅有I度胃腸道反應及II度骨髓抑制，無免疫相關副反應。2019年8月至2019年9月針對甲狀腺腫瘤及頸部陽性淋巴結行IMRT放療：GTV 36Gy/18f，GTVln 36Gy/18f。患者2020年12月最后一次隨訪后失訪，情況不明，但彼時距患者末次治療結束已16月余，治療結束后患者未行抗腫瘤治療及規律影像學評估，結合間斷的影像學結果及隨訪的癥狀和體征，無明顯腫瘤進展及復發征象。

圖1 甲狀腺及頸部淋巴結穿刺活檢組織HE染色

圖2 信迪利單抗聯合吉西他濱治療前后影像學改變

2 討 論

宮頸癌合并甲狀腺MALT淋巴瘤在臨床上甚為少見，全球鮮見報道。兩種惡性腫瘤的起源、臨床表現、生物學行為、治療方案各不相同，這為疾病的診斷、治療帶來了一定困難。

本例中，患者宮頸癌頸部淋巴結轉移灶及甲狀腺MALT淋巴瘤在首次化療后同時進展。MALT淋巴瘤是一種惰性淋巴瘤，進展慢，預后相對較好。10年無復發率76%，總生存率87%[8]。而晚期宮頸癌5年生存率僅約17%[9]。雖然早期甲狀腺MALT淋巴瘤治療以手術或放療等局部治療為主，單純手術治療5年生存率可達100%[10],局部放療也可達到90%～100%[11]，但本病例因合并晚期宮頸癌，相比甲狀腺MALT淋巴瘤，宮頸癌惡性程度更高，是影響患者長期生存及生活質量的首要因素，為控制宮頸癌進展及避免宮頸癌進一步全身廣泛擴散，治療須以全身治療為主。

KEYNOTE-028研究共納入24例既往系統性治療失敗的表達PD-L1的宮頸癌患者，結果顯示，pembrolizumab總緩解率為17%( 95%CI：5%～37%) ，其中17%(4例)“PR”，13%(3例)“SD”。4例“PR”患者中位緩解時間為5.4個月(4.1～7.5個月)[12]。另外一項pembrolizumab治療一線及以上標準治療后進展或治療不耐受的宮頸癌的Ⅱ期研究(KEYNOTE-158)，結果顯示，客觀緩解率(objective response rate,ORR)為12.2% (95%CI:6.5%～20.4%)，疾病控制率30.6%。中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)2.1個月，總生存期(overall survival，OS)9.4個月。該研究中PD-L1陽性的入組患者為82例，約占83.7%。所有獲得疾病緩解的患者PD-L1均為陽性[13]。基于以上研究，2018年6月FDA批準pembrolizumab用于標準治療后進展且腫瘤組織PD-L1陽性表達的晚期宮頸癌患者[14]。2019年，NCCN指南推薦pembrolizumab用于PD-L1陽性或微衛星高度不穩定或錯配修復缺陷的復發/轉移宮頸癌的二線治療[15]。Checkmate358結果顯示，nivolumab聯合ipilimuma在復發轉移宮頸癌患者中ORR為26.3%，且緩解率與PD-L1表達無關[16]。本患者因經濟原因拒絕行PD-L1，PD-1表達的檢測，且大量研究已證實單純免疫治療對復發宮頸癌的ORR僅為 10%～25%[17]，故本例選擇了免疫聯合化療的治療方案。

免疫聯合化療具有協同作用，但其具體的機制尚未完全明確。可能涉及的機制主要有：免疫原性激活、非特異性激活的淋巴細胞、上調某些識別分子、增加抗原遞呈細胞的表達、免疫抑制的解除等[18-19]。化療藥物殺傷腫瘤細胞，大量釋放腫瘤抗原，抗原提呈量的增加使免疫系統能夠重新識別腫瘤細胞，從而減少了免疫逃逸的發生。另外，化療通過促進抗原遞呈細胞(antigen presenting cell，APC)的成熟，抑制免疫耐受;因為不成熟的APC具有免疫耐受性[20]。化療藥物還可通過上調腫瘤細胞凋亡受體的表達，進一步上調其免疫原性，從而增加免疫效應細胞殺傷腫瘤的敏感性[21-22]。而免疫檢查點抑制劑作為一種免疫治療藥物，能夠消除APC對T細胞活化的抑制作用，從而激發機體對腫瘤抗原的免疫反應[23]。

吉西他濱是一種人工合成的嘧啶核苷類似物，通過誘導DNA損傷和抑制DNA合成發揮其抗腫瘤作用[24]。Nowak等[25]用吉西他濱治療腫瘤小鼠，結果發現，吉西他濱能夠增加CD8細胞對抗原的識別，從而增強CD8細胞殺傷腫瘤的作用。吉西他濱還可以減輕抗腫瘤免疫反應的抑制。骨髓來源的抑制性細胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)是一種由未成熟的髓樣細胞組成的異質性種群，在免疫反應中起到抑制效應。早期有研究證明，其在胃腸道腫瘤和其他癌癥中均有升高。MDSCs能夠降低干擾素的免疫應答效應，而吉西他濱可以恢復這種免疫應答[18]。除此之外，吉西他濱還能夠直接減少MDSCs的數量[26]。吉西他濱正是通過削弱抑制抗腫瘤免疫反應的力量同時增強T細胞識別和殺傷腫瘤而更好地發揮抗腫瘤的作用。對于本例來說，吉西他濱是既可以兼顧宮頸癌同時也可以兼顧淋巴瘤的治療方式。

既往認為，MALT淋巴瘤雖進展緩慢，但治療效果欠佳，難以達到治愈。目前，MALT淋巴瘤的治療尚無統一的標準推薦方案，蒽環類藥物、氟達拉濱、苯丁酸氮芥、苯達莫司汀等均可用于MALT淋巴瘤的治療，但療效均不理想。晚期MALT淋巴瘤患者始終無法逃避腫瘤反復復發的結果，且進展后治療困難，嚴重影響患者的生存期及生活質量。近年來，世界各地的研究者都在積極探索更為有效的治療方案。Raderer等[27]的研究顯示，R-CHOP(美羅華、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)/R-CNOP(美羅華、環磷酰胺、米托蒽醌、長春新堿、潑尼松)方案治療復發MALT淋巴瘤CR達77%，PR達23%。但也有研究顯示，對于不適合行局部治療或局部治療無反應的非胃MALT淋巴瘤，美羅華可改善局控率，但OS并無獲益[28]。除此之外，硼替佐米[29]、來那度胺[30]在MALT淋巴瘤中也表現出了顯著療效。另據報道，伊布替尼[31]，HDAC抑制劑、PI3K抑制劑、mTOR抑制劑三藥聯合[32]對邊緣區淋巴瘤患者療效顯著。而PD-1抑制劑無論是單藥或與其他藥物聯合應用于MALT淋巴瘤的研究目前少有報道。目前PD-1抑制劑在淋巴瘤中的療效多見于霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma,HL)。在一項納武利尤單抗(nivolumab)治療自體造血細胞移植失敗的HL患者的II期臨床研究中[33]，ORR為69%，中位PFS為14.7個月。另外一項研究(Keynote-013)結果顯示，pembrolizumab治療維布妥昔單抗(brentuximab vedotin，BV)治療失敗的經典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin′s lymphoma,cHL)患者，ORR為65%，24周及52周PFS率分別為69%和46%[34]。而對于NHL，Lesokhin等[35]的研究結果表明，nivolumab治療濾泡性淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)及外周T細胞淋巴瘤的ORR分別為40%、36%、40%。Ansell等[36]應用nivolumab治療不適合自體造血細胞移植或移植失敗的DLBCL患者，結果顯示ORR僅為3%和10%，中位PFS分別為1.4個月和1.9個月。

PD-1主要表達于活化的T細胞、B細胞、自然殺傷細胞、單核細胞及間充質干細胞表面[37]。PD-L1是PD-1的主要配體之一，二者結合可抑制T細胞的過度增殖活化以達到人體正常的免疫平衡，使癌細胞避免T細胞溶解，并能夠促進腫瘤形成。腫瘤細胞表面通常過度表達PD-L1，進而實現了腫瘤細胞的免疫逃逸。阻斷PD-1/PD-L1可以激發人體免疫系統識別并殺死腫瘤細胞[38]，并可使腫瘤部位的T細胞和γ干擾素增加，MDSCs百分比降低[39]。cHL中廣泛分布RS(Reed-Stemberg)細胞，其表面高表達PD-L1,而在NHL中，PD-L1的表達通常較低，故療效欠佳[40]。

PD-1/PD-L1檢查點抑制劑是免疫治療的重要手段，而免疫治療一旦獲益，患者將會持久獲益，獲得長期生存，這對不可治愈的MALT淋巴瘤患者來說意義重大。本例中，患者自宮頸癌首次確診距末次隨訪已9年余，距甲狀腺MALT淋巴瘤確診近3年。甲狀腺MALT淋巴瘤經免疫聯合化療后達“PR”，后繼續行甲狀腺腫瘤及頸部陽性淋巴結放療。且從治療開始未觀察到不可耐受的與治療相關的不良反應。免疫聯合化療及放療的方案是否較現有的治療方案更能使患者獲益，從而達到治愈目的，以提高MALT淋巴瘤患者的生活質量及生存時間？此外，對于臨床上遇到的雙重癌患者，無標準治療方案可循，PD-1聯合化療是否可以考慮為該類患者一線治療進展后的可選治療方案？以上問題均需要更多病例加以驗證。

本文通過對1例晚期宮頸癌合并甲狀腺MALT淋巴瘤患者的治療，觀察到PD-1抑制劑聯合吉西他濱化療對MALT淋巴瘤亦有較好的療效。PD-1抑制劑應用于MALT淋巴瘤尚未見相關報道，從既往研究來看，PD-1抑制劑對惰性淋巴瘤以及NHL的療效均有限。該方案尚需更多的病例對其療效加以驗證。對于二重癌以及晚期、多程治療后反復發作的惡性腫瘤，治療方案無標準推薦，鑒于免疫治療、免疫聯合化療的作用機理，可作為此類惡性腫瘤的治療推薦之一。

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