尼達尼布治療放射性肺炎合并免疫檢查點抑制劑相關性肺炎1例*

高源，劉青，李燕

611130 成都，成都市溫江區人民醫院 腫瘤科(高源)；610041 成都，四川大學華西醫院 腫瘤中心放療科(劉青、李燕)；611130 成都，四川大學華西醫院 肺癌中心(李燕)

放射性肺炎(radiation pneumonitis,RP)是胸部腫瘤在放療中出現的一類并發癥，疾病早期以肺部急性炎癥為主，隨疾病進展晚期可出現肺組織纖維化表現[1-2]。免疫檢查點抑制劑相關性肺炎(checkpoint inhibitor pneumonitis,CIP)是由免疫檢查點抑制劑引起的免疫相關肺損傷，早期同樣以肺部炎癥為主，而隨著T淋巴細胞的過度活化以及纖維化因子的增生，最終導致肺纖維化的形成[3-5]。根據多項研究結果顯示，免疫檢查點抑制劑聯合放療能改善晚期非小細胞肺癌患者的預后，但有部分患者治療過程中肺炎的發生率增加[6-9]。目前RP與CIP的治療原則相似，在炎癥期以糖皮質激素和吸氧治療為主，必要時給予抗感染治療，而肺纖維化期尚無有效的治療方案。尼達尼布是一類靶點明確的酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制炎癥因子的釋放、纖維細胞的遷移、細胞外基質的沉積等方式發揮抗肺纖維化作用，目前常用于特發性肺纖維化等肺間質性疾病的治療。現將四川大學華西醫院收治的1例尼達尼布治療RP合并CIP的病例情況報告如下。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者男性，69歲，因“咳嗽、咳痰，痰中帶血5月余，確診肺癌20余天”于2020年10月18日入院。病理報告：“右肺下葉鱗癌”?；驁蟾妫骸癊GFR(-)、ALK(-)、ROS1(-)、BRAF(-)”。PD-L1(22C3)檢測： “TPS 30%，CPS 30”。2020年9月30日外院PET-CT報告(圖1A)：“右肺下葉背段肺門區軟組織腫塊4.9 cm×2.3 cm×5.6 cm，符合中央型肺癌，雙側肺門及縱膈多發淋巴結顯示，最大直徑1.5 cm，不排除轉移”。患者既往吸煙50余年，平均20支/天。功能狀態評分(performance status,PS)1分。診斷：“右肺下葉鱗癌伴縱隔淋巴結轉移T3N2M0 ⅢB期，EGFR(-)、ALK(-)、ROS1(-)、BRAF(-)，PD-L1(22C3)TPS 30% CPS 30”。

1.2 抗腫瘤治療過程

考慮患者高齡，同期放化療無法耐受，自2020年10月22日至12月25日接受TC方案化療聯合免疫治療(白蛋白紫杉醇400 mg靜脈滴注d1+卡鉑450 mg靜脈滴注d1+卡瑞利珠單抗200 mg靜脈滴注d1)4周期，治療后2021年1月10日復查胸部CT(圖1B)：“右肺下葉背段肺門區軟組織腫塊2.7 cm×2.3 cm×1.8 cm，符合中央型肺癌，雙側肺門及縱膈多發淋巴結顯示”。效果評價為部分緩解(partial response,PR)。2021年2月4日至4月12日行肺部殘留病灶放療(PTV，60 Gy/30f，圖2)，2021年5月21日復查胸部CT(圖1C)：“右肺下葉背段肺門區軟組織腫塊2.7 cm×2.4 cm×1.8 cm，符合中央型肺癌，雙側肺門及縱膈多發淋巴結顯示。對比2021年1月10日舊片未見明顯變化”。

圖1 抗腫瘤治療前后胸部CT

圖2 放療靶區

1.3 RP合并CIP治療過程

2021年6月15日患者門診復診時訴咳嗽、咳痰加重，伴呼吸困難。2021年6月16日胸部CT(圖3A)：“雙側肺部內側帶炎性滲出及纖維化改變”。肺功能檢查：第1秒用力呼氣容積(comparison of forced expiratory volume in the first second,FEV1)2.04 L，用力肺活量(forced vital capacity,FVC)2.65 L，一氧化碳彌散量占預計值的百分比(DLCO)57%。因患者既往行化療聯合免疫治療及胸部放療，診斷為RPⅡ級、CIPⅡ級。明確診斷后予以標準化激素治療(第1～2周：強的松30 mg 1天1次，治療2周后開始減量，直至6周后停藥)，同時予以尼達尼布抗纖維化治療(尼達尼布150 mg口服1天2次)。2021年9月6日復查胸部CT(圖3B)：“對比2021年6月16日舊片，雙側肺部炎性滲出及雙側肺門區纖維化改變減少”，復查肺功能檢查： FEV1 2.21 L，FVC 2.67 L，DLCO 62%?；颊呖人?、氣緊癥狀緩解，PS評分1分。患者RP合并CIP發生的肺纖維化較前好轉，尼達尼布治療有效。

圖3 RP合并CIP治療前后肺部CT

患者后續未行抗腫瘤維持治療，激素停藥后未再口服激素治療，繼續口服尼達尼布維持治療。末次隨訪至2022年2月15日，胸部CT(圖4)提示雙側肺門區纖維化較前未見明顯增加，患者不良反應可耐受，腫瘤療效評估為穩定。

圖4 尼達尼布維持治療后肺部CT表現

2 討 論

本例患者為ⅢB期局部晚期非小細胞肺癌患者，予以化療聯合免疫治療后療效評價PR，并針對肺部殘留病灶行局部放療，在抗腫瘤治療后出現呼吸系統癥狀，肺功能檢查提示肺功能下降，影像學表現為肺部滲出性病灶及纖維化改變。根據美國臨床腫瘤協會CIP診療指南[10]的診斷標準，有免疫點抑制劑治療史，且伴有新出現的呼吸系統癥狀和胸部CT新發病灶的患者可診斷為Ⅱ級CIP。同時患者在2個月前完成局部放射治療，根據《放射性肺損傷的診斷及治療》[11]的診斷依據，在6個月內有肺照射病史，且伴有影像學改變及呼吸系統癥狀的患者可診斷為Ⅱ級RP。因此在患者因呼吸困難就診時診斷為Ⅱ級CIP合并Ⅱ級RP，在給予激素抗炎治療及尼達尼布抗纖維化治療后患者影像學表現及呼吸系統癥狀明顯緩解。

RP及CIP的發生機制與肺泡上皮細胞的損傷、成纖維細胞增殖有關的轉化生長因子-β(transforming growth factor β，TGF-β)/血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)信號通路的激活有關[1-5,12-13]。在肺組織不斷損傷-修復的過程中，各類炎癥細胞聚集在肺組織中，促使上皮應激反應和纖維化增生，最終導致肺組織的纖維化。進展性纖維化性間質性肺疾病(progressive fibrosing interstitial lung disease,PF-ILD)是一類以FVC下降伴呼吸癥狀進行性惡化以及肺組織纖維化進行性增加為表現的肺部疾病[14]，其發生機制與RP及CIP高度相似。3種疾病發展過程中均會導致肺纖維化的發生，而RP及CIP導致的肺纖維化目前尚無明確的治療方案推薦。

在關于PF-ILD的研究中，相關結果顯示通過阻斷TGF-β/PDGF信號通路可抑制成纖維細胞灶的形成，有助于減緩肺組織纖維化的進展[15]。尼達尼布是一種多靶點的抗纖維化藥物，TGF-β/PDGF信號通路是其主要作用的信號通路[16]。一項關于PF-ILD的研究結果顯示，經尼達尼布治療的患者FVC年下降率明顯改善(P<0.001)[17]。目前尼達尼布已獲批用于PF-ILD的治療，而在RP及CIP所致肺纖維化尚無明確治療推薦的情況下，考慮RP及CIP與PF-ILD有相似的機制，故采用尼達尼布治療RP合并CIP所致的肺纖維化。在本病例中，患者經過激素聯合尼達尼布的方案治療后，呼吸困難等癥狀緩解，影像學提示肺纖維化減輕，肺功能有所改善，不良反應可耐受。

隨著腫瘤免疫治療的不斷發展，越來越多的腫瘤患者采用免疫治療聯合傳統治療的聯合治療方案，隨之而來的便是不良反應的合并發生。RP及CIP 所致的肺纖維化是影響腫瘤患者日常生活質量的重要因素，但目前仍未有指南推薦相關治療藥物。

本病例報道的意義在于，RP合并CIP所致的肺纖維化患者在口服尼達尼布治療后取得了較好的療效，且耐受性和安全性好，為RP及CIP所致的肺纖維化提出了新的治療思路。但本病例僅為個案，且目前有關抗纖維藥物治療RP及CIP的文獻也都為個案報道[18-19]，研究樣本不足，還需更多的臨床研究證實。此外，在RP及CIP的初始階段，成纖維細胞尚未形成病灶，在此階段提前予以尼達尼布治療能否預防纖維化的形成，目前尚未有文獻報道。而當患者因Ⅱ級以上CIP停止免疫治療時，同步給予抗纖維化藥物能否增加腫瘤患者免疫治療再挑戰的機會，也還需進一步的臨床研究探索。

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