達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽注射液對糖尿病腎病患者蛋白尿的影響觀察

秦 莉 張秋菊

廣安門中醫(yī)院南區(qū)內(nèi)分泌科，北京 102600

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者極為常見、嚴(yán)重的一種并發(fā)癥，具體表現(xiàn)為水腫、蛋白尿等，病情嚴(yán)重的患者會發(fā)生腎衰竭[1]。臨床治療DN以減少蛋白尿、控制血糖、減輕腎功能受損為原則[2]。利拉魯肽是臨床常用的降糖藥物，可促進(jìn)胰島素合成、分泌，具有良好的降糖效果，在預(yù)防DN患者病情進(jìn)展方面也具有重要意義。但近年來臨床發(fā)現(xiàn)，單一利拉魯肽不能有效減少DN患者蛋白尿，整體療效欠佳[3]。達(dá)格列凈屬于葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2）抑制劑，具有較高的選擇性，可有效降低SGLT-2活性，抑制腎臟重吸收葡萄糖，改善腎臟功能，減少蛋白尿[4]。基于此，為探究DN治療中達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽的效果，本研究選取廣安門中醫(yī)院南區(qū)（我院）內(nèi)分泌科2020年1月至2021年1月收治的180例DN患者，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院內(nèi)分泌科2020年1月至2021年1月收治的180例DN患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，觀察組（n=90）：男58例，女32例；年齡32～84歲，平均（58.45±5.04）歲；病程1～4年，平 均（2.62±0.34）年；DN分 期：Ⅰ期60例，Ⅱ期30例；體 重 指 數(shù)（body mass index，BMI）22～31 kg/m2，平均（26.52±1.34）kg/m2。對照組（n=90）：男52例，女38例；年齡35～82歲，平均（58.52±5.01）歲；病程2～4年，平均（2.66±0.31）年；DN分期：Ⅰ期58例，Ⅱ期32例；BMI 23～30 kg/m2，平均（26.59±1.31）kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均滿足《糖尿病腎病多學(xué)科診治與管理專家共識》[5]中DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡＞18歲，男、女不限；③無慢性腎炎等其他腎臟疾病；④生活可自理，認(rèn)知正常；⑤均自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腎臟手術(shù)史者；②入組前6個月有腦梗死、腦出血病史者；③過敏體質(zhì)者；④合并惡性腫瘤者；⑤哺乳期、妊娠期女性；⑥合并上消化道出血等疾病者；⑦合并其他糖尿病并發(fā)癥者；⑧同期參與其他研究者；⑨合并躁狂癥等疾病者。

1.2 方法

對照組給予利拉魯肽[預(yù)填充注射筆，諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20160037；規(guī)格：3 ml∶18 mg]0.6 mg，1周后劑量可增至1.2 mg，1次/d，共治療2個月。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20170040，規(guī)格：10 mg×30片），口服，10 mg/次，1次/d，共治療2個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①臨 床 療 效[6]：24 h尿 蛋 白（urine protein，UP）定量、尿蛋白排泄率（urinary protein excretion rate，UAER）降低率≥50%為顯效；24 h UP定量、UAER降低率20%～＜50%）為有效；24 h UP定量、UAER降低率＜20%為無效。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②腎功能指標(biāo)、血清炎癥指標(biāo)：抽取患者3 ml空腹靜脈血，以3500 r/min離心速率、10 cm離心半徑，離心處理10 min，將上層清液分離，以全自動生化分析儀（美國貝克曼公司，型號：BS-5600，檢測肌酐（Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、UAER、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）。③不良反應(yīng)發(fā)生率：統(tǒng)計低血糖、皮疹、發(fā)熱、惡心總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，單元格期望頻數(shù)＜5，采用連續(xù)校正χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床總有效率為96.67%，高于對照組的77.78%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較

觀察組治療前血清Scr、BUN、UAER與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）；觀察組治療后均比對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（±s）

注 Scr：肌酐；BUN：尿素氮；UAER：尿蛋白排泄率

組別 n時間 Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）UAER（μg/min）對照組 90治療前86.25±5.16 6.82±1.32 195.26±19.62治療后69.82±3.05 5.62±0.64 178.92±15.05 t值 26.004 7.760 6.269 P值 0.000 0.000 0.000觀察組 90治療前86.31±5.05 6.88±1.29 197.11±19.85治療后60.16±1.44 4.05±0.16 160.52±10.34 t值 47.242 20.654 15.509 P值 0.000 0.000 0.000 t治療后組間比較值 27.171 22.578 9.560 P治療后組間比較值 0.000 0.000 0.000

2.3 兩組患者血清炎癥指標(biāo)比較

兩組治療前血清CRP、TNF-α、IL-6比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）；觀察組治療后均比對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組患者血清炎癥指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者血清炎癥指標(biāo)比較（±s）

注 CRP：C反應(yīng)蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-6：白介素-6

組別 n 時間 CRP（mg/L）TNF-α（ng/L）IL-6（ng/L）對照組 90治療前6.82±1.34 21.92±3.05 19.62±3.11治療后5.16±0.64 18.92±2.05 17.28±2.05 t值 10.605 7.745 5.960 P值 0.000 0.000 0.000觀察組 90治療前6.88±1.31 21.88±3.16 19.82±3.05治療后3.28±0.55 10.06±0.94 15.16±1.34 t值 24.038 34.013 13.270 P值 0.000 0.000 0.000 t治療后組間比較值 21.135 37.270 8.212 P治療后組間比較值 0.000 0.000 0.000

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.33%，對照組為5.56%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

DN患者由于血流動力學(xué)障礙、高血糖環(huán)境的影響，腎臟細(xì)胞會發(fā)生不同程度損傷，釋放大量的白介素等炎癥遞質(zhì)，導(dǎo)致?lián)p傷部位聚集大量的白細(xì)胞，對腎系膜細(xì)胞形成一定的刺激，分泌大量的纖連蛋白、層粘連蛋白、膠原纖維等，最終引起腎小球硬化[7-8]。另外，DN患者腎小管上皮細(xì)胞釋放的大量細(xì)胞因子、免疫炎癥遞質(zhì)等，會導(dǎo)致腎臟間質(zhì)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞聚集，引起腎間質(zhì)炎癥纖維化[9-10]。DN患者隨著病情的進(jìn)展、加重，腎小球會呈高濾過狀態(tài)，出現(xiàn)間隙蛋白尿，如果診治不及時會引發(fā)持續(xù)性蛋白尿，最終發(fā)展成為尿毒癥，對患者生命安全構(gòu)成一定威脅[11-12]。

利拉魯肽可增強(qiáng)胰島β細(xì)胞功能，藥物半衰期較長，具有降低體脂量、體重、減少能量攝入、減輕饑餓感、延長胃排空等作用，降糖、控糖效果良好[13-14]。單一利拉魯肽雖然在糖尿病治療中療效顯著，但在DN治療中并不能有效抑制蛋白尿，整體效果欠佳。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率高于對照組，觀察組治療后血清Scr、BUN、UAER、CRP、TNF-α、IL-6均低于對照組（P＜ 0.05）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。提示DN治療中達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽臨床療效確切。達(dá)格列凈通過口服給藥后，直接作用在腎臟，可有效阻斷腎臟重吸收葡萄糖，不增加胰島素分泌的同時，更好地降低、控制血糖，延緩腎臟功能受損程度[15-16]。DN患者由于機(jī)體長期處于高血糖環(huán)境，會增強(qiáng)近曲小管SGLT-2對葡萄糖的重吸收作用，增加共同轉(zhuǎn)運鈉離子，降低尿液經(jīng)過致密斑時鈉離子的濃度，導(dǎo)致腎小球出現(xiàn)高濾過、高球內(nèi)壓、高灌注狀態(tài)[17-18]。達(dá)格列凈可有效抑制SGLT-2，促進(jìn)尿液排泄葡萄糖，糾正腎臟缺氧狀態(tài)，對腎臟功能起到一定的保護(hù)作用。達(dá)格列凈還可通過抑制炎癥因子釋放，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而達(dá)到減輕腎臟受損的作用[19]。吳光秀等[20]研究中，接受達(dá)格列凈常規(guī)降糖治療的觀察組治療后24 h尿微量白蛋白為（60.10±8.01）mg、血清TNF-α為（105.21±31.22）ng/L，均低于接受單一降糖治療的對照組（75.98±9.40）mg、（165.80±28.37）ng/L（P＜ 0.05），與本研究結(jié)果相似，證實達(dá)格列凈在保護(hù)DN患者腎功能、減少蛋白尿方面效果顯著。

本研究存在一定不足，如樣本病例數(shù)較少、病例均來源于同一家醫(yī)院、研究時限較短，對結(jié)果的代表性、一般性、有效性有所影響，因此仍需臨床擴(kuò)大樣本病例數(shù)、增加不同醫(yī)院DN病例、延長研究時限，為評估達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽在DN治療中的應(yīng)用價值提供更多參考依據(jù)。

綜上所述，DN患者采用達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療，可有效減少蛋白尿，減輕腎臟受損程度以及炎癥反應(yīng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，臨床參考、推廣以及借鑒價值均較高。