復方甘草酸苷片聯合第二代抗組胺藥物治療慢性蕁麻疹有效性及安全性的Meta分析①

譚曉霞 李 俊 李亞玲（西南醫科大學附屬醫院藥學部，瀘州 646000）

慢性蕁麻疹（chronic urticaria，CU）是常見的皮膚疾病，臨床表現為風團每天或間歇性發作，持續時間不短于6周，其發病頻率較高、病程較長、發病機制復雜且難以治愈［1］。有研究顯示，CU的患病率呈逐年上升趨勢，一般在40～60歲達到高峰，嚴重影響患者的工作及生活質量［2-4］。目前，抗組胺藥仍是CU的一線治療藥物，但其單用時難以達到理想效果。復方甘草酸苷是從中藥甘草中提取的一種復方制劑，具有抗炎止癢、調節免疫功能、護肝等作用，為臨床上抗組胺藥治療CU的常用聯合藥物之一。但該聯合用藥并未作為CU推薦的治療方案，且缺乏完善的系統性評價，急需要有力證據來證明其療效及安全性。為了全面客觀的評價復方甘草酸苷片（Fufang Gancaosuangan Pian，FGP）聯合第二代抗組胺藥治療CU的療效及安全性，筆者對該類文獻進行了Meta分析，以期為臨床醫師治療CU時聯合用藥提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），語種限制為中、英文。

1.1.2 研究對象 明確診斷的CU患者，患者性別、種族、地域不限，年齡≥12歲。

1.1.3 干預措施 對照組患者口服第二代抗組胺藥（枸地氯雷他定、左西替利嗦、咪唑斯汀、司他斯汀、依巴斯汀、非索非那定、地氯雷他定、鹽酸氮罩斯汀、西替利嗪、依匹斯汀、苯磺貝他斯汀等）；試驗組患者在此基礎上加服FGP。

1.1.4 結局指標 主要結局指標：①痊愈率；②總有效率；③復發率。次要結局指標：④不良反應發生率。臨床療效評價結合歐洲MILOR四級評分法，癥狀積分下降指數（symptom score reduce index，SSRI）計算痊愈率及總有效率［5］。療效指數（%）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%，痊愈（療效指數≥90%）、顯效（療效指數60%～89%）、有效（療效指數20%～59%）、無效（療效指數＜20%），總有效率（%）=（痊愈+顯效）/總例數×100%，以跟蹤回訪期間再次出現臨床癥狀或體征評價復發率，以不良反應發生率評價安全性。

1.1.5 排除標準 ①非RCT；②重復發表文獻；③評分、統計方法不同，如未將SSRI作為療效評價標準；④分組不符合納入標準，如聯合其他藥物及非常規使用第二代抗組胺藥或FGP；⑤文獻質量差、試驗數據不完整且無法聯系原作者的研究。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed，Embase，The cochrane Library、知網、維普、萬方，檢索時限自各數據庫建庫至2021年6月21日。中文檢索詞為“復方甘草酸苷”“蕁麻疹”“慢性蕁麻疹”“隨機對照”，英文檢索詞為“Compound glycyrrhizin”“Chronic Urticarial”“Randomized controlled trial”。運 用 通 配符、邏輯符及范圍運算符等制定檢索式，同時手工檢索其他文獻，如納入文獻的參考文獻。

1.3 資料提取與質量評價

1.3.1 文獻篩選與資料提取 由兩位評審員同時、獨立按納入與排除標準篩選文獻并提取資料，進行對比分析，期間如遇分歧，討論決定或由第三人裁決。提取信息主要包括文獻題目、第一作者、發表年份、研究的樣本量、研究對象、干預措施、療程、隨訪情況等。

1.3.2 文獻方法學質量評價 采用Cochrane系統評價手冊對納入研究的質量進行評價。

1.4 統計學分析 采用Stata12.0軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示。若各研究結果間無統計學意義（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行分析；反之，若各研究之間存在統計學意義（P＜0.1，I2＞50%），則采用隨機效應模型，并分析偏倚來源。采用Begg's檢驗對納入文獻的發表偏倚進行分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息 初步檢索獲得文獻1 731篇，使用EndNote剔除重復文獻176篇，閱讀題目及摘要剔除文獻930篇后得到625篇，經過逐級剔除，最終納入26篇文獻［6-31］，均為中文文獻，共計2 765例患者，文獻篩選流程見圖1，文獻基本情況見表1。

表1 納入文獻的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow diagram of study screening

2.2 納入文獻質量評價 納入的26篇文獻均為RCT，均提及“隨機”字樣，4篇文獻具體描述了隨機序列的產生，為隨機數字表法［12-13，23，26］。所有研究均未說明隨機序列的隱藏，評為未知風險；所有研究均未提及盲法，可認為對研究者及受試者實施盲法與否對于結果的影響未可知，評為未知風險，對結果評價者可能存在影響，評為高風險。所有文獻無數據不全，無選擇性報道，無其他偏倚，評價為低風險，具體見圖2。

圖2 偏倚風險圖Fig.2 Risk of bias graph

2.3 Meta分析結果

2.3.1 痊愈率26篇文獻均報道了痊愈率，研究組間差異無統計學意義（P=0.384，I2=5.5%），采用固定效應模型進行Meta分析［6-31］。結果顯示，試驗組患者痊愈率顯著高于對照組［RR=1.55，95%CI（1.43，1.68），P＜0.001］，差異有統計學意義，見圖3。根據研究中抗組胺藥的不同進行亞組分析顯示，咪唑斯汀［RR=1.44，95%CI（1.03，2.01），P=0.032］、地 氯 雷 他 定［RR=1.58，95%CI（1.22，2.03），P＜0.001］、左 西 替 利 嗪［RR=1.40，95%CI（1.15，1.71），P=0.001］、枸地氯雷他定［RR=1.48，95%CI（1.05，2.00），P=0.024］、氯 雷 他 定［RR=2.20，95%CI（1.39，3.49），P=0.001］、西 替 利 嗪［RR=2.16，95%CI（1.62，2.88），P＜0.001］、依 巴 斯 汀［RR=1.38，95%CI（1.16，1.64），P＜0.001］試驗組與對照組痊愈率顯著高于對照組，差異具有統計學意義。

圖3 實驗組與對照組痊愈率的Meta分析森林圖Fig.3 Meta-analysis forest plot of recovery rate of experimental group and control group

2.3.2 總有效率25項研究報道了總有效率，各研究間差異無統計學意義（P=0.626，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析［6，8-31］。結果顯示，試驗組總有效率顯著高于對照組［RR=1.34，95%CI（1.28，1.40），P＜0.001］，差異具有統計學意義，見圖4。根據研究中抗組胺藥的不同進行亞組分析顯示，地氯雷他定［RR=1.25，95%CI（1.09，1.44），P=0.001］、左 西 替 利 嗪［RR=1.28，95%CI（1.14，1.44），P＜0.001］、枸 地 氯 雷 他 定［RR=1.32，95%CI（1.12，1.56），P=0.001］、氯 雷 他 定［RR=1.55，95%CI（1.27，1.89），P＜0.001］、西 替 利 嗪［RR=1.37，95%CI（1.19，1.57，P＜0.001］、依巴斯汀［RR=1.39，95%CI（1.25，1.55），P＜0.001］聯用復方甘草酸苷后有效率顯著提高，差異均具有統計學意義。

圖4 實驗組與對照組總有效率的Meta分析森林圖Fig.4 Meta-analysis forest plot of total effective rate of experimental group and control group

2.3.3 復發率7篇文獻報道了復發率，各研究間無統計學意義（P=0.84，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析［6，11-13，15-16，23］。結果顯示，試驗組復發率顯著低于對照組［RR=0.23，95%CI（0.16，0.35，P＜0.001］，差異具有統計學意義，見圖5。

圖5 實驗組與對照組復發率的Meta分析森林圖Fig.5 Meta-analysis forest plot of recurrence rate of experimental group and control group

2.3.4 不良反應發生率21項研究報道了不良反應的發生，主要可分為5類：頭暈、頭痛、乏力嗜睡、口干、顏面水腫，但皆未影響后續用藥［8-16，18-26，28，31］。各研究間差異無統計學意義（P=0.940，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組與對照組患者不良反應發生率差異無統計學意義［RR=1.04，95%CI（0.79，1.38），P=0.76］，見圖6。

圖6 實驗組與對照組不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig.6 Meta-analysis forest plot of incidence of adverse reactions between experimental group and control group

2.4 發表偏倚 以痊愈率為指標，運用漏斗圖檢驗發表偏倚，圖形基本對稱，提示發表偏倚較小，見圖7。

圖7 基于痊愈率的漏斗圖Fig.7 Funnel chart based on recovery rate

3 討論

目前CU的治療仍以第二代抗組胺藥物為首選，常規劑量無效時可更換抗組胺藥物或增加劑量，以控制癥狀和提高患者生活質量［1］，但單獨使用時常難以達到理想效果，且有研究發現此類藥物存在藥動學、藥效學差異，可能導致療效差異和潛在毒性［32］。

此次Meta分析結果顯示，第二代抗組胺藥物聯用復方甘草酸苷治療CU時顯著提高了痊愈率和總有效率、降低了復發率；對抗組胺藥物的不同進行亞組分析發現地氯雷他定、左西替利嗪、氯雷他定、枸地氯雷他定、依匹斯汀、西替利嗪聯合復方甘草酸苷后具有更高的痊愈率、總有效率；且地氯雷他定、鹽酸左西替利嗪、氯雷他定、西替利嗪聯合復方甘草酸苷后復發率也顯著降低；試驗組與對照組在不良反應方面無顯著差異。

本研究也存在一定局限性：①所納入的26篇文獻均針對中國人群，因此其結果在臨床應用時須考慮對其他國家人群的適用性；②鑒于兒童與成人之間在治療CU時存在差異，本研究僅納入了12歲以上的患者作為研究對象，因此該結果對于12歲以下患者的療效尚不明確；③各研究組間關于CU診斷標準上存在一定差異，在計分方法上雖都參考歐洲方法［5］，但在具體評分項目上存在一定差異，這些差異可能會造成研究結果的偏倚；④絕大多數研究報道了不良反應事件的類型及例數，但僅極少數研究提及用藥后患者肝腎功能的情況，這些在評價治療措施及安全性方面十分重要；⑤CU作為慢性易復發性皮膚疾病，應當重視長期觀察、隨訪在療效評估方面的作用，但只有少數研究報道了停藥后的長期隨訪情況；⑥文獻大多只提及CU，鮮有對其分型，只有9篇文獻明確提及為慢性自發性蕁麻疹，且亞組文獻少，因此需要謹慎對待此次評價結果［6，10-11，13-16，28，31］。為了更加明確療效，尚需要更多證型明確，設計嚴格、長期隨訪的高質量文獻進一步證實，期望未來的研究者們能將生活質量作為評價CU的重要指標之一，增加隨機方法、分配隱藏及盲法等的應用，從方法學上進一步提高研究質量。

綜上所述，復方甘草酸苷聯合二代抗組胺藥物在治療CU中體現出了顯著優勢，較單獨使用抗組胺藥具有更高的痊愈率、有效率、且降低了復發率，在控制患者癥狀和提高患者生活質量上具有較好的效果，是值得臨床推薦使用的聯合用藥治療方案。