貝利尤單抗治療系統性紅斑狼瘡的效果分析①

徐男男 付文軼 張 寧（中國醫科大學附屬盛京醫院，沈陽 110004）

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種復雜的自身免疫性多系統疾病，臨床異質性強，潛在的發病率和病死率都很高，其可導致身體多器官、多組織受累，給生活質量帶來不同程度的負面影響［1-3］。激素聯合環磷酰胺等免疫抑制劑類藥物在SLE的治療中有著至關重要的地位，但對于部分特殊患者，傳統的激素聯合免疫抑制劑治療也存在著不可耐受等問題，因此近些年來貝利尤單抗等生物制劑療法成為治療SLE的研究熱點。

反應性B淋巴細胞參與SLE的發病機制，被激活的成熟B細胞分泌多種細胞質和細胞核抗原的自身抗體產生［4］。B淋巴細胞刺激因子（B lymphocyte stimulator，BLyS），也被稱為B細胞活化因子（B cellactivating factor，BAFF），是腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）細胞因子超家族成員［5］。抑制BLyS的結合可促進B細胞凋亡，抑制B細胞分化和生存。由于BLyS在SLE患者中過度表達，可成為SLE的一個重要治療靶點。貝利尤單抗（belimumab）是一種針對BLyS的人免疫球蛋白單克隆抗體，是第一個被批準用于治療SLE的新藥［6］。

在國內外的諸多臨床試驗以及臨床具體應用中均證實貝利尤單抗加標準治療在降低整體疾病活動度和降低發作的發生率和嚴重程度方面是有效的［7-8］。但貝利尤單抗在中國患者的臨床應用情況鮮有報道，因此該研究收納了住院以及門診使用貝利尤單抗治療SLE患者的相關數據，意在評估分析貝利尤單抗的療效。

1 資料與方法

1.1 資料 本研究為單中心回顧性隊列研究，入選對象為2020年12月9日至2021年11月16日20例應用貝利尤單抗治療SLE的患者。入選標準：所有入選病例均符合2019年ACR/EULAR對SLE的診斷標準，因無法耐受大劑量激素治療，或激素聯合免疫抑制劑治療后療效不佳，仍有反復大量蛋白尿、腎功能異常、頑固血小板減低等情況而接受貝利尤單抗10 mg/kg靜脈輸液治療方案的患者。

1.2 方法 收集患者的一般人口學資料（性別、年齡、體重等），臨床特征（病程、靶器官受累情況、SLEDAI-2K評分），實驗室檢查結果（血常規、尿常規、肝功能、腎功能、24 h尿蛋白定量、ANA滴度、抗dsDNA抗體、血清補體、免疫球蛋白定量、CRP、ESR、胸部CT、全腹部CT、心臟彩超等），治療情況（貝利尤單抗治療前激素用量，貝利尤單抗治療后激素減量情況，貝利尤單抗累計應用次數）通過所收集數據，對比貝利尤單抗治療前后患者的SLEDAI-2K評分，激素前后用量，血紅蛋白，24 h尿蛋白定量，血清白蛋白，血清補體C3、C4，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM，抗dsDNA抗體及D二聚體等差異性。激素用量以片計，醋酸潑尼松為5 mg/片，甲潑尼龍為4 mg/片。SLEDAI-2K評分［9］包括9個器官系統的24項臨床指標，進行0～15分的評分。≤4分為基本無活動，5～9分為輕度活動，10～14分為中度活動，≥15分為重度活動。

1.3 統計學處理 利用SPSS26.0統計軟件進行統計分析，GraphPad prism 8進行統計圖繪制。計量資料符合正態分布的，用±s表示，并利用配對t檢驗；不符合正態分布的，用中位數及第25位百分數，第75位百分數表示［M（P25，P75）］，并用配對Wilcoxon秩和符號檢驗。改善率（%）=（治療后指標-治療前指標）/治療前指標×100%，正態分布數據以平均值表示，非正態分布數據以中位數表示。所有檢驗以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床特征 本研究共收集了20例病歷資料，其中女性患者18例，男性患者2例，平均年齡（35.5±11.1）歲，SLE中位病程66（12，114）個月，貝利尤單抗治療中位時間86（29，185）d，累計用藥次數（5±3）次。其中2例因為疫情因素，應用1次貝利尤單抗后暫停用藥。狼瘡疹6例，反復口腔潰瘍3例，關節受累10例，多漿膜腔積液8例，不同程度腎臟受累13例，神經系統受累2例，血液系統受累17例，肺動脈高壓2例（表1）。

表1 入組患者一般情況Tab.1 Basic characteristics of enrolled patients

2.2 貝利尤單抗治療前后SLE患者SLEDAI-2K評分及激素用量變化 貝利尤單抗治療后，患者的SLEDAI-2K評分有下降（Z=-3.83，P＜0.01），激素用量減少（Z=-2.80，P=0.01），抗dsDNA抗體下降（Z=-2.56，P＜0.01），差異均有統計學意義（表2）。

表2 貝利尤單抗治療前后SLE患者SLEDAI-2K評分、dsDNA水平及激素用量變化Tab.2 SLEDAI-2K score，dsDNA level and hormone dosage before and after treating with belimumab

2.3 貝利尤單抗治療前后SLE患者血清補體及免疫球蛋白水平變化 貝利尤單抗治療后，患者的血清補體C3（t=-4.02，P＜0.01）、C4（t=-3.34，P＜0.01）升高，免疫球蛋白IgG（t=3.69，P＜0.01）、IgA（t=3.52，P＜0.01）、IgM（Z=-3.43，P＜0.01）下降，差異均有統計學意義（表3）。

表3 貝利尤單抗治療前后SLE患者血清補體及免疫球蛋白水平變化（g/L）Tab.3 Complement and immunoglobulin level in serum of SLE patients before and after treating with belimumab（g/L）

2.4 貝利尤單抗治療前后SLE患者其他生化指標的變化 貝利尤單抗治療后，患者的血沉下降（Z=-2.70，P=0.01），血紅蛋白含量升高（t=-3.11，P=0.01），血清白蛋白升高（t=-4.76，P＜0.01），D二聚體下降（Z=-3.55，P＜0.01），差異均有統計學意義（表4）。

表4 貝利尤單抗治療前后SLE患者其他生化指標變化Tab.4 Other indicators in serum of SLE patients before and after treating with belimumab

2.5 貝利尤單抗治療前后SLE患者腎功能及尿蛋白變化 貝利尤單抗治療后，患者的24 h尿蛋白定量下降（Z=-3.82，P＜0.01），差異有統計學意義。患者的肌酐（Z=-1.49，P=0.13），尿素（Z=-0.50，P=0.62），尿酸（Z=-1.35，P=0.18）均有下降趨勢，但差異均無統計學意義（表5）。

表5 貝利尤單抗治療前后SLE患者腎功能及尿蛋白變化Tab.5 Renal function and urine protein of SLE patients before and after treating with belimumab

2.6 貝利尤單抗治療前后SLE患者各檢測指標的改善率 貝利尤單抗治療后，患者的尿白蛋白、D二聚體、抗dsDNA抗體及SLEDAI-2K評分下降明顯，而補體C3、C4及血清白蛋白升高明顯（圖1）。

圖1 貝利尤單抗治療前后SLE患者SLEDAI-2K評分、激素用量及實驗室指標的改善率Fig.1 Improvement rate of SLEDAI-2K score，hormone dosage and laboratory indicators of SLE patients before and after belizumab treatment

3 討論

糖皮質激素在SLE急性控制中的療效已經得到證實，在20世紀50年代糖皮質激素被引入治療自身免疫性疾病，并有助于提高SLE患者的生存率［10］。然而，在其引入后不久，人們就清楚地認識到，在接受糖皮質激素治療的患者中，可能會出現劑量依賴性的副作用，隨后的一系列研究表明，長期使用它們可能會產生多器官系統的永久性損傷［11］。大多數研究使用5.0～7.5 mg/d作為臨界值范圍，超過這個范圍，損害發生的風險會顯著增加，但即使是低劑量，隨著時間的推移，也會增加患白內障、骨質疏松、骨折和冠狀動脈疾病的風險［12］。與糖皮質激素單藥治療相比，糖皮質激素和環磷酰胺聯合治療對狼瘡性腎炎患者的預后更好，緩解率更高，但卻是以極高的感染率和卵巢衰竭為代價［13］。

在20世紀70年SLE有了新的里程碑式研究，這些研究表明，靜脈應用環磷酰胺聯合口服糖皮質激素類藥物優于其他方案，但環磷酰胺確實有一些潛在的副作用，包括白細胞減少、感染風險、膀胱毒性和惡性腫瘤風險增加［14-15］。因此環磷酰胺在臨床上被用作嚴重狼瘡的誘導治療，霉酚酸類藥物（如：嗎替麥考酚酯）及鈣調磷酸酶抑制劑（如：他克莫司）等藥物作為SLE的長期維持治療，但即便是上述藥物毒副作用小，亦存在胃腸道癥狀、骨髓抑制、感染風險和免疫抑制導致的長期腫瘤風險［16］。抗瘧藥是治療SLE最古老的藥物之一［17］。然而，多年來抗瘧藥物的使用僅限于皮膚和/或關節受累者，因此在狼瘡治療中發揮了非主要核心作用［18］。

綜上可見，雖然糖皮質激素類藥物及免疫抑制劑在SLE的治療中發揮了至關重要作用，但對于大量糖皮質激素及免疫抑制劑類藥物不耐受的患者，狼瘡的治療無遺是存在難度，因此是否有更好的藥物替代上述治療，成為這類患者的新希望。

從SLE的發病機制分析，雖然非常復雜，但目前明確的機制有：纖維蛋白溶解障礙和補體活化，B淋巴細胞雙向調控，過度活躍產生大量自身抗體均在該疾病的機制中發揮重要作用［19-22］。自身抗體可介導紅細胞破壞誘發貧血，補體系統也進一步加重血細胞破壞［23-24］；自身抗體還可以誘導多器官損傷，例如狼瘡性腎炎等［25-26］。貝利尤單抗正是一種針對BLyS的人免疫球蛋白單克隆抗體。本研究顯示貝利尤單抗治療后，可直接靶向B細胞，抑制B淋巴細胞活化，顯著減少了激素用量，從而使體內抗dsDNA自身抗體水平降低，減少免疫復合物的形成，抑制補體的活化，使補體水平升高，并且也限制了對自身紅細胞的破壞，血紅蛋白水平升高，最終改善SLE患者的狀態，發揮積極的治療作用。

本研究通過對比患者應用貝利尤單抗前后各項試驗指標、SLEDAI-2K評分及激素用量變化，發現貝利尤單抗可以協助激素減量，同時改善貧血，減輕蛋白尿，緩解低蛋白血癥、低補體、高免疫球蛋白、高滴度抗dsDNA抗體及體內高凝狀態等情況，從而證明了貝利尤單抗治療SLE的有效性，這與國外既往發表的一些文獻結果一致［27-28］，所以貝利尤單抗對國人的療效也是存在的。

因此，生物制劑貝利尤單抗對狼瘡的治療，無疑給無法耐受傳統的激素聯合免疫抑制劑治療患者以新的希望。但因貝利尤單抗在我國上市時間不久，加之受疫情影響，部分患者未能按療程用藥，甚至失訪，因此本研究入選例數偏少，難免存在偏倚，相信在未來臨床工作中，隨著應用貝利尤單抗患者的例數增多，可進一步利用更多病例的相關數據去分析證實本文相關數據結論。