磁共振擴散峰度成像定量評估IgA腎病患者早期腎臟損害的臨床應用價值

林家珍 崔鳳 殷佳珍 樂先杰 楊丙奎 曹佑軍

IgA腎病（immunoglobulin A nephropathy，IgAN）是世界上最常見的原發性腎小球腎炎，病理表現以腎小球系膜區IgA沉積為主[1]，約20%～40%患者在發病10年后進展為終末期腎病。腎小管間質病理損害程度在IgAN的進展中起決定性作用，是影響預后的獨立危險因素[2]。早期精確評估腎損害和及時干預對于IgAN的預后至關重要。目前臨床上主要通過24 h尿蛋白（24 hour urinary protein，24 h-Upro）定量測定、血清檢測腎功能指標和腎穿刺評估IgAN患者的腎功能及病理損害情況，然而24 h-Upro定量檢測結果需多次測量比對；腎功能指標的靈敏度和特異度不高，易受飲食、代謝及腎功能是否處于代償期內等影響，不能準確反映早期IgAN患者[估計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）≥90 ml/（min·1.73 m2）]的腎損害情況[3]；腎穿刺作為診斷的金標準，卻是一種有創操作，且部分腎病早期患者依從性差。擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）是一種在傳統擴散張量成像的基礎上延伸的新型擴散加權成像技術，可用于反映水分子的非高斯擴散程度，在揭示IgAN早期腎臟組織微觀結構的復雜化改變方面更具優勢[4]。此前有文獻報道DKI用于慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）分期的初步研究，但CKD病理類型多且差異較大，研究缺乏針對性[5]。IgAN作為CKD一種最常見的病理類型，無創評估其早期腎損害在臨床上具有重要價值。本研究擬探討DKI定量評估IgAN患者早期腎損害的臨床價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2020年10月至2021年6月在浙江中醫藥大學附屬杭州市中醫院經腎穿刺活檢明確診斷為IgA腎病的患者43例為研究對象，其中男23例，女20例；年齡19～67（40.9±11.1）歲。所有患者在腎穿刺前2天內完成MRI檢查。納入標準：（1）年齡＞18歲；（2）符合CKD的臨床診斷標準[6]；（3）首次行腎穿刺；（4）腎臟超聲檢查顯示無嚴重腎萎縮（腎長徑＜8 cm，腎臟表面凹凸不平，腎臟皮質、髓質界限不清）。排除標準：（1）病理診斷為非IgAN；（2）合并其他腎臟疾病如膜性腎病等；（3）腎腫瘤病變（直徑＞10 mm）；（4）多囊腎病；（5）圖像質量不符合測量要求；（6）并發急性腎損傷。另選取在本院體檢中心體檢的性別、年齡匹配的健康志愿者17名作為對照組，男8名，女9名；年齡23～67（42.8±14.4）歲。所有志愿者既往均無腎臟相關病史，其血肌酐（serum creatinine,Scr）、24 h-Upro、eGFR水平均正常，常規MRI檢查未見雙腎形態學異常。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過（倫理編號：2018KY002），所有參與者均知情同意。

1.2 MRI檢查方法 所有受試者均使用3.0 T Discovery 750 MRI儀（美國GE公司）進行檢查，使用腹部相控陣表面線圈作為接收線圈。掃描野覆蓋雙側腎臟、腎上腺及部分肝臟。受試者頭先進，仰臥位，采用單次自旋回波成像技術采集腎臟橫斷面圖像。先行常規MRI（橫斷面T2WI序列）掃描，橫斷面T2WI參數：重復時間（repetition time，TR）700.0 ms，回波時間（echo time，TE）96.0 ms，掃描野（field of view，FOV）28.5 cm×38 cm；后行腎臟DKI序列掃描，包括雙側全腎臟。DKI序列參數：TR 4 800.0 ms，TE 73.9 ms，FOV 40 cm×40 cm，30個擴散方向，3個b值（分別為0、1 000、2 000 s/mm2）。

1.3 圖像后處理 將DKI圖像經AW 4.6工作站Functool分析軟件（美國GE公司）處理，生成平均擴散系數（mean diffusivity，MD）圖和平均峰度（mean kurtosis，MK）圖，選擇近腎門水平作為測量層面，在b=0圖像上于腎皮質及髓質分別放置3個感興趣區（region of interest，ROI），皮質和髓質的 ROI面積均為 15～22 mm2。放置ROI盡量避開腎盂結構及可能出現偽影的區域。雙側腎臟均進行測量，每例受試者每個參數圖像均得到12個ROI內的參數值，為減少誤差，一側腎皮質和髓質每3個ROI取一平均值。

1.4 腎功能指標檢測 所有患者MRI檢查前均完成Scr檢測并記錄結果，根據慢性腎臟疾病流行病學協作組開發公式[7]估算eGFR。根據CKD臨床分期標準[8]，將43例患者分為早期組[eGFR≥90 ml/（min·1.73 m2）,CKD 1期]24例，中晚期組[eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）,CKD 2～4期]19例。

1.5 腎活檢組織病理學評估 所有患者完成MRI檢查后2 d內進行腎活檢，并在B超引導下選擇右腎下極行腎穿刺，抽取右腎下極腎實質標本2～3條，長約1～2 cm，保存后送至腎病實驗室行電鏡、光鏡、免疫熒光檢查。病理取材需滿足腎小球數目≥10個。由本院實驗室2位經驗豐富的病理醫師共同對腎實質病理損害進行評估，根據腎小管間質損傷積分標準[9]（表1）對IgAN患者病理結果進行評分，并將43例患者分為輕度組27例（總分≤3分），中重度組16例（總分4～9分）。

表1 腎小管間質損傷積分標準

1.6 統計學處理 采用SPSS 25.0統計軟件。計量資料以表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；采用Spearman秩相關分析腎實質MD和MK值與腎功能指標及腎小管間質損傷積分的相關性。采用ROC曲線評估腎皮質MD和MK值對IgAN早期腎臟損害的診斷效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 DKI圖像分析 所有受試者經MRI檢查后均獲得質量較好的DKI圖像，雙腎大小形態均正常，腎皮質及髓質分界清晰。

2.2 雙側腎實質MD和MK值比較 所有受試者左右腎的皮質、髓質MD和MK值比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；同側腎MD值皮質＞髓質，MK值皮質＜髓質，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 雙側腎實質MD和MK值比較

2.3 各組受試者腎實質MD和MK值比較 早期組、中晚期組和對照組受試者腎皮質MD和MK值比較差異均有統計學意義（均P＜0.01），組間兩兩比較，腎皮質MD值對照組＞早期組＞中晚期組，腎皮質MK值對照組＜早期組＜中晚期組，見表3。輕度組患者腎皮質MD值大于中重度組患者，腎皮質MK值小于中重度組患者，差異均有統計學意義（均P＜0.01），見表4。

表3 早期組、中晚期組和對照組受試者腎實質MD和MK值比較

表4 輕度組和中重度組患者腎實質MD和MK值比較

2.4 腎實質MD和MK值與腎功能指標及腎小管間質損傷積分的相關性分析 IgAN患者腎皮質MD值與Scr及腎小管間質損傷積分均呈負相關（均P＜0.01），與eGFR呈正相關（P＜0.01）；腎皮質MK值與Scr及腎小管間質損傷積分均呈正相關（均P＜0.01），與eGFR呈負相關（P＜0.01），見表5。

表5 腎實質MD和MK值與腎功能指標及腎小管間質損傷積分相關性

2.5 腎皮質MD和MK值評估IgAN早期腎臟損害的診斷效能 與對照組比較，鑒別早期組時，腎皮質MD值的AUC為0.842，MK值的AUC為0.844；與早期組比較，鑒別中晚期組時，腎皮質MD值的AUC為0.734，MK值的AUC為0.739；與輕度組比較，鑒別中重度組時，腎皮質MD值的AUC為0.719，MK值的AUC為0.745，見表6～8和圖1。

表6 腎皮質MD和MK值鑒別對照組和早期組的診斷效能

表7 腎皮質MD和MK值鑒別早期組和中晚期組的診斷效能

表8 腎皮質MD和MK值鑒別輕度組和中重度組的診斷效能

3 討論

DKI是擴散張量成像技術的延伸和發展，更加真實反映了水分子非高斯擴散特性。DKI參數MK值反映水分子擴散偏離高斯分布的程度，腎臟微觀結構越復雜，對水分子運動的限制越大，MK值越大。MD值反映了水分子的整體擴散水平和擴散電阻，結構越簡單，水分子擴散范圍越大，MD值越大[10]。本研究顯示，與對照組比較，早期組患者腎皮質MD值降低，MK值升高，并且隨著IgAN的腎小管間質損害程度加重而進一步改變，提示可能早在臨床檢測到腎功能指標改變之前，部分IgAN患者腎皮質的微觀結構已經發生改變，造成水分子擴散受限，并且隨著疾病進展，微觀結構變得更加復雜，水分子擴散受限程度加重。

在排除結石或腎動脈狹窄等局限性疾病后，本研究發現左右腎皮質和髓質MD和MK值比較差異均無統計學意義，這是由于IgAN是雙側腎臟的彌漫性實質性疾病。所有參與者的皮質MD值均高于髓質，而皮質MK值均低于髓質，這可能與腎髓質的結構更為復雜有關，并且腎髓質中含有腎直小管和血管[11]，使水分子運動受限更加明顯。

本研究中，早期組皮質MD值小于對照組，而皮質MK值大于對照組。進一步研究發現，皮質MD和MK值與腎小管間質損傷積分之間存在一定的相關性。推測這種差異可能是IgAN患者早期腎臟微觀結構改變所致，但由于腎臟具有較大的代償能力，早期IgAN仍處于腎功能的代償階段，整體腎功能由一系列復雜的適應性機制維持，因此，本階段的腎功能指標無明顯變化。

在IgAN早期，腎組織的病理改變有以炎癥細胞浸潤為主向腎間質纖維化發展的趨勢[12]。Qian[13]認為炎癥可能會導致基質蛋白沉積和腎小管損傷，從而促進腎間質纖維化。具體機制可能涉及：腎間質中的炎癥細胞被激活并釋放細胞因子，損害腎小管再上皮化，導致再上皮化不足，促進腎小管萎縮[14]。此外，細胞因子刺激肌成纖維細胞合成多種細胞外基質成分，增強蛋白酶抑制劑的活性，促進基質蛋白的沉積[15]。上述病理改變可能導致腎組織的微觀結構更加復雜，從而限制了水在細胞外空間的擴散[16]，使MD和MK值發生改變，這可能是DKI評估早期IgAN腎臟微觀結構改變的依據。

進一步研究發現，皮質MD值和MK值隨腎功能下降及腎小管間質損害程度加重而改變，腎皮質MD值對照組＞早期組＞中晚期組，輕度組＞中重度組；腎皮質MK值對照組＜早期組＜中晚期組，輕度組＜中重度組。本研究中，腎皮質MK值隨著IgAN的進展而增大，與病理變化趨勢一致，進一步反映復雜的微環境限制了水分子的擴散，基于此，DKI有望監測IgAN腎臟病理損害程度及其變化趨勢。

早期IgAN患者的腎功能指標相較于正常人幾乎沒有明顯變化，臨床指標不能及時、準確地反映腎病理情況，且大部分早期患者臨床癥狀不明顯，接受腎穿刺依從性差，這給臨床早期精確評估腎損害程度帶來了困難。豐富IgAN早期腎損害評估體系對臨床診治具有重大意義，本研究提示，DKI對早期IgAN患者的腎小管間質損害評估可能具有重要的潛力。

本研究初步顯示DKI具備評估IgAN患者早期腎臟損害的臨床價值，未來可增加樣本進一步研究對其他病理類型的診斷效能。此外，本研究中，有很大比例的急性腎損傷患者被排除在外，DKI擴散參數與急性腎損傷患者的腎損害程度也存在一定相關性，可作為未來研究的方向。

綜上所述，本研究初步表明，DKI具有定量評估IgAN患者早期腎臟損害和監測進展的臨床價值，有望成為早期IgAN患者的一種影像診斷指標，豐富臨床診斷體系。