12例肛周Paget病的臨床病理分析

林阿麗 蘆思佳 單曉瓊

乳 腺 外 Paget病（extramammary Paget's disease，EMPD）是一種少見的、緩慢生長的上皮內(nèi)腫瘤，好發(fā)于老年人，多見于外陰、肛周和腋窩等大汗腺分布豐富的區(qū)域。肛周Paget病（perianal Paget's disease，PPD）是指累及肛門周圍皮膚和肛門黏膜的Paget病，作為EMPD的分支之一，約占6.5%，在肛周疾病中占比不足1%[1]。由于該病發(fā)病率低，發(fā)病部位隱匿，目前國內(nèi)外對其鮮有報道。筆者對日常工作中診斷的12例PPD患者的臨床表現(xiàn)、組織形態(tài)學(xué)及免疫組化特征、治療及預(yù)后進(jìn)行回顧性分析，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對該疾病的認(rèn)識，從而為臨床診斷和治療提供更多的理論支持。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2014年11月至2021年12月在杭州市第三人民醫(yī)院經(jīng)病理診斷為PPD的患者12例，通過電子病歷收集患者的臨床和影像資料，完善隨訪資料（所有患者出院后隨訪5～86個月）。所有患者均行HE染色和免疫組化染色，由2位主治以上職稱病理醫(yī)師獨立閱片并復(fù)核所有患者的HE切片及免疫組化切片，以明確診斷和組織病理學(xué)分析。

1.2 方法 所有標(biāo)本均用4%中性甲醛固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、3 μm厚切片、HE染色觀察。免疫組織染色采用MaxVision-2染色法。所有抗體包括細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）7、上皮膜蛋白（epithelial membrane antigen，EMA）、囊泡病液體蛋白（gross cystic disease fluid protein，GCDFP）-15、尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子（caudal type homeobox gene，CDX）2、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、CK20、Ki-67等及MaxVision-2試劑盒均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，操作步驟按說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 12例患者中，男8例，女4例；發(fā)病年齡52～89歲，中位年齡68歲；發(fā)病部位均位于肛周，累及肛門周圍皮膚及黏膜，病損直徑2.8～18 cm，病變外觀大多呈濕疹樣，皮損表現(xiàn)為紅斑、斑塊，部分呈顆粒狀，部分伴有潰瘍及滲液；10例（83.3%）伴有不同程度的瘙癢，且常規(guī)抗過敏治療效果不佳，見表1。

表1 12例PPD患者的臨床表現(xiàn)及隨訪結(jié)果

2.2 組織形態(tài)學(xué)特征 鏡下特點為病變表皮內(nèi)可見數(shù)量不等的上皮樣腫瘤細(xì)胞（即Paget細(xì)胞）浸潤性生長，并成散在或簇狀分布于表皮內(nèi)，以基底層及棘層為主，角質(zhì)層內(nèi)也可以受累，部分患者可見腺樣分化，可累及皮膚附屬器。Paget細(xì)胞較大，胞質(zhì)豐富，淡染，胞核大呈空泡狀。真皮層內(nèi)可見不同程度的慢性炎細(xì)胞浸潤。伴有浸潤性腺癌者，真皮內(nèi)見腫瘤細(xì)胞呈腺管狀或巢片狀排列，浸潤性生長，見圖1-2。12例患者中，2例為Paget細(xì)胞局限于表皮內(nèi)的原發(fā)性PPD，10例為伴有真皮浸潤的繼發(fā)性PPD。其中1例繼發(fā)于肛門腺癌，腫瘤位于肛門周圍皮膚真皮組織內(nèi)。9例繼發(fā)于直腸肛管腺癌，除1例為低分化腺癌，其余8例均為中分化腺癌；其中5例伴有部分黏液腺癌；大體形態(tài)多為浸潤性腫物（8例），僅1例為隆起型腫物。

2.3 免疫組化特征 Paget細(xì)胞 CK7（7/12）、EMA（12/12）、CK20（9/12）、CDX2（9/12）、CEA（11/12）及 GCDFP-15（2/12）陽性，Ki-67增殖指數(shù)10%～90%。CK7在2例原發(fā)性PPD中均呈陽性表達(dá)，但在繼發(fā)性PPD中的陽性表達(dá)僅占50.0%（5/10）。EMA在原發(fā)性和繼發(fā)性PPD中均呈無差異表達(dá)。CK20、CDX2僅在繼發(fā)性PPD中呈陽性表達(dá)，10例繼發(fā)性PPD中，9例CK20和CDX2均呈陽性表達(dá)，提示其繼發(fā)于結(jié)直腸癌；另外1例CK20和CDX2呈陰性表達(dá)，考慮其繼發(fā)于肛門的皮膚腺癌。繼發(fā)性PPD中，Paget細(xì)胞與潛在的浸潤性腺癌成分具有相同的免疫組化圖譜，提示兩者具有相同的腫瘤來源。5例患者行黑色素瘤抗原、p53、p16、p40檢測，均為陰性。

2.4 治療 12例患者均進(jìn)行了手術(shù)治療。2例原發(fā)性PPD患者只行皮損切除術(shù)，基底切緣及側(cè)切緣均陰性。10例繼發(fā)性PPD患者中，5例行直腸癌根治術(shù)和皮損切除術(shù)，術(shù)后均接受輔助性化療；5例行腫瘤的擴(kuò)大切除術(shù)，側(cè)切緣和基底切緣均陰性，2例患者術(shù)后接受輔助性化療。

2.5 隨訪 所有患者均進(jìn)行了隨訪。2例原發(fā)性PPD患者中，例2于確診后22個月發(fā)現(xiàn)左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，后因意外情況死亡；例4于確診13個月后復(fù)發(fā)，未予治療，現(xiàn)存活。進(jìn)行直腸癌根治術(shù)的5例患者為例1、5、7、10和12，例1于皮損切除術(shù)后5年半行直腸癌根治術(shù)和輔助性化療；例5于皮損切除術(shù)后近5年發(fā)現(xiàn)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移，行腸癌根治手術(shù)，術(shù)后行輔助性化療；例7于皮損切除術(shù)后1個月，行直腸癌根治術(shù)和輔助性化療；例10存在腹股溝及腋下等多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及脈管轉(zhuǎn)移，于確診后17個月因多器官功能衰竭死亡；例12于10個月發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，于確診15個月后死亡。其余患者中，例3確診時發(fā)生了骨和肺的多器官轉(zhuǎn)移，于確診后7個月因多器官功能衰竭死亡。例8于術(shù)后17個月復(fù)發(fā)，行擴(kuò)大切除術(shù)，再次手術(shù)后10個月又復(fù)發(fā)，并伴有雙側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，再次行皮損擴(kuò)大切除術(shù)及雙側(cè)淋巴結(jié)清掃。例6術(shù)后1年后失訪，見表1。

3 討論

EMPD是一種少見的表皮內(nèi)腺癌，復(fù)發(fā)率高，從12%～61%不等[2]，平均復(fù)發(fā)率為50%。侵入性EMPD患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率為67%，而非侵入性的術(shù)后復(fù)發(fā)率為35%[3]。EMPD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床上分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性EMPD可能來自表皮和附屬器；繼發(fā)性EMPD通常認(rèn)為是由于臨近的惡性腫瘤浸潤性生長，累及表皮所致。而PPD多與下消化道的惡性腫瘤有關(guān)[4-5]。當(dāng)然，在準(zhǔn)確診斷PPD的時候，還要注意與發(fā)生在下生殖道的Paget樣尿路上皮癌和高危人乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus，HPV）相關(guān)的腫瘤進(jìn)行鑒別。Paget樣尿路上皮癌多有尿道腫瘤病史，而且可以通過免疫組化標(biāo)記尿溶蛋白（uroplakins，Ups）Ⅱ、Ups Ⅲ及血栓調(diào)節(jié)蛋白陽性來鑒別。高危HPV相關(guān)的腫瘤在細(xì)胞學(xué)篩查中常有非典型鱗狀/腺上皮或高/低級別上皮內(nèi)病變的提示，且可以通過免疫組化p16/Ki-67雙標(biāo)記陽性來鑒別[6]。

PPD是一種罕見的惡性腫瘤，因其發(fā)病率低，文獻(xiàn)報道并不多，且以往的文獻(xiàn)報道中，多為單個病例報道或小病例系列分析[7-9]。可以單獨發(fā)生，也可以伴發(fā)潛在的浸潤性腺癌[10]，既往研究發(fā)現(xiàn)25%～35%的PPD與結(jié)直腸源性腺癌相關(guān)[11]。本研究中，有10例（83.3%）PPD患者伴有浸潤性腺癌，遠(yuǎn)高于前期報道的比例[7]。其中9例伴有結(jié)直腸源性腺癌，5例接受直腸癌的根治手術(shù)，術(shù)后也接受了輔助性化療。除去3例患者因發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，多器官功能衰竭死亡，1例失訪，其他5例均存活，最長存活時間為86個月。另有1例患者伴有浸潤性的腺癌，考慮為肛門腺腺癌，進(jìn)行了擴(kuò)大切除術(shù)，所有側(cè)切緣及基底切緣均陰性，術(shù)后進(jìn)行了光動力治療，至今存活5個月，無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

皮膚的EMPD是一種惰性腫瘤，預(yù)后良好，而繼發(fā)性PPD患者的治療和預(yù)后主要取決于潛在的惡性腫瘤，死亡原因也主要在于潛在的腺癌。對于繼發(fā)性PPD，治療和管理應(yīng)主要針對伴發(fā)的浸潤性癌，除了治療皮膚本身的病變，更應(yīng)該重視針對伴發(fā)的惡性腫瘤的手術(shù)治療，并做相應(yīng)的化療。因此，如何快速而準(zhǔn)確的診斷PPD，及時區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性PPD，并進(jìn)一步識別出繼發(fā)性PPD伴發(fā)的惡性腫瘤，從而幫助臨床醫(yī)師制訂合理的治療方案就顯得尤為重要。

相對于原發(fā)性腫瘤，皮膚的病損更容易被早期發(fā)現(xiàn)，所以大部分繼發(fā)性PPD（7例），都是通過皮膚活檢確診PPD的同時發(fā)現(xiàn)了潛在腺癌。本研究共有10例伴有潛在腺癌的繼發(fā)性PPD。這10例患者的免疫圖譜中，1 例呈 CK7（+）/CK20（-）/CDX2（-）/GCDFP-15（+），提示其腫瘤可能起源于肛門腺癌。另外 9 例表現(xiàn)為 CK7（-）/CK20（+）/CDX2（+）/GCDFP-15（-），與其伴發(fā)的結(jié)直腸肛管腺癌表型一致，提示其來源于結(jié)直腸腺癌。由此可見，CK7/CK20/CDX2/GCDFP-15的組合染色不僅有助于診斷PPD，而且還可以提示潛在惡性腫瘤的存在以及區(qū)分潛在惡性腫瘤的來源，以幫助臨床快速且精準(zhǔn)地制定個性化的治療方案。但是值得注意的是，當(dāng)潛在腺癌來源于表達(dá)皮膚附件表型的肛門腺時，因為CK20和CDX2呈陰性表達(dá)，這個標(biāo)志物的組合就很難起到鑒別診斷的作用。此時，就需要臨床醫(yī)師和病理醫(yī)師格外小心，仔細(xì)尋找有無肛門腺腺癌。另外，本研究也發(fā)現(xiàn)經(jīng)手術(shù)完整切除，并在保證切緣陰性的情況下，還有7例在不同時間段發(fā)生了復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，由此提示對手術(shù)切除治療后的患者應(yīng)進(jìn)行長期隨訪，監(jiān)測疾病的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是十分必要的。

當(dāng)然，受限于病例數(shù)量，本研究中只有2例為男性原發(fā)性PPD患者，且其中1例因意外傷害死亡，所以對于原發(fā)性PPD患者的性別差異、治療預(yù)后情況以及免疫組化的表達(dá)情況還有待進(jìn)一步研究。