青年卒中遺傳學研究進展

程安琪，徐蔚海

在青年卒中中，缺血性卒中（ischemic stroke，IS）、腦出血及蛛網膜下腔出血比例分別為61%、17%和22%[1]。青年卒中的發病率呈上升趨勢[2-4]。我國45歲以下人群卒中發病率為97.7/10萬，其中男性占67.1%[5]，西方國家為6.14/10萬～48.51/10萬[2]。青年卒中導致社會勞動力降低和社會經濟負擔加重，發現臨床前生物標志物將獲益巨大。

青年卒中具有遺傳易感性。多項研究表明，盡管限定年齡不同，青年卒中組比老年卒中組具有更高的卒中陽性家族史[6-18]。青年卒中和老年卒中的遺傳率估計分別為42%和34%[9]。據全基因組關聯分析（genome wide association study，GWAS）報道，卒中的遺傳率為37%，其中大動脈粥樣硬化性卒中最強，為40%～66%，心源性栓塞性卒中為33%～60%，小血管性卒中最弱，為10%～16%。此外，隨著卒中發病年齡的增加，各亞型的遺傳率減弱[10-11]。

1 卒中相關單基因疾病

一些罕見的單基因疾病可導致青年卒中。伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）的致病基因為NOTCH3。伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）的致病基因為HTRA1。視網膜血管病變伴腦白質營養不良（retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy，RVCL）屬常染色體顯性遺傳的腦小血管病，致病基因為TREX1。法布里病（Fabry病）的致病基因為GLA，為X連鎖顯性遺傳病。遺傳性腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）和COL4A1相關腦小血管疾病是引起腦出血的常染色體顯性遺傳病，前者致病基因是APP和CST3，后者是COL4A1，均為常染色體顯性遺傳病。遺傳性彌漫性白質腦病伴軸索球樣變（hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS）屬于腦白質營養不良疾病，其致病基因為CSF1R，為常染色體顯性遺傳病。鐮狀細胞病的致病基因為HBB，為常染色體隱性遺傳病。高胱氨酸尿癥的致病基因為CBS，為常染色體隱性遺傳病。線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episode，MELAS）由母系遺傳的mtRNA（Leu）A3243G突變引起。結締組織疾病中先天性結締組織發育不全綜合征（Ehlers-Danlos syndrome，EDS）和彈性纖維假黃瘤（pseudoxanthoma elasticum，PXE）的致病基因分別為COL3A1和ABCC6，前者遺傳方式多樣，后者為常染色體隱性遺傳病。馬方綜合征的致病基因為FBN1，為常染色體顯性遺傳病。ADA2突變相關卒中伴血管病變的致病基因為CECR1，為常染色體隱性遺傳病。煙霧病與染色體3p、8q和17q上的遺傳位點有關。此外，IS可作為遺傳性心血管疾病的并發癥發生。

2 青年卒中候選基因

MTHFR基因位于1p36.22，最常見的基因多態性是p.Ala222Val。該變異可導致高同型半胱氨酸血癥，青年卒中組高同型半胱氨酸血癥的患病率高于老年卒中組[12]。在2項研究中，該多態性被認為與青年卒中有關（OR1.44，95%CI1.14～1.80[13]和OR2.3，95%CI1.3～4.2[14]）。在＜45歲的青年卒中人群中發現，MTHFRrs1801133、KNGrs710446、FXⅡrs1801020、SERPINC1rs2227589、CYP4V2rs13146272和FXⅢ V34L可能是隱源性青年卒中的重要危險因素[15]。

遺傳性易栓癥有引發兒童卒中和隱源性青年卒中的趨勢[16-18]。導致血栓性疾病的凝血障礙約占所有IS的1%，占青年卒中的4%～8%[19]。一項納入＜55歲、首次發生腦血管事件、卵圓孔未閉患者的病例對照研究顯示，PT G20210A或FVL R506Q變異在病例組的發病率比對照組高4.7倍[20]。另一項研究顯示，PT G20210A變異在42～49歲年齡組未達到統計學意義，但在15～42歲年齡組達到統計學意義，薈萃分析后發現在＜55歲年齡組也達到統計學意義[21]。在2項薈萃分析中FVL被認為與青年卒中沒有關聯[13，22]，一項研究中PT G20210A和eNOS同樣被認為與青年卒中沒有關聯[13]；但另一項薈萃分析發現，在隱源性卒中或從轉診進行易栓癥檢查的患者亞群中選取病例，FVL與青年卒中之間存在顯著關聯，但是在未選擇的病例中兩者沒有關聯[23]。GPIac.807C4T多態性使年輕女性的卒中風險增加，但并不顯著[24]。PAI1 4G/5G被認為是青年卒中的獨立危險因素（OR3.9，95%CI1.1～13.7）[25]。

在一項薈萃分析中，ApoE被認為與青年卒中有關（OR2.53，95%CI1.71～3.73）[13]。一項針對＜45歲青年卒中人群的研究發現，ApoE ε4參與IS風險因素的累積效應，并增加吸煙者的IS風險[26]。

煙霧病的易感基因RNF213位于17q25.3，該基因中的差異甲基化位點cg22443212在早發型動脈粥樣硬化性卒中患者中顯著的高甲基化[27]。IL-6啟動子多態性增加中度頸內動脈狹窄年輕患者的卒中復發風險[28]。已知的偏頭痛相關基因ATP1A2的134個多態性中僅1個變異（rs2070704）與青年IS存在關聯[29]，而與心肌梗死或冠心病相關的11個基因多態性與青年IS沒有關聯[30]。一項家族性研究發現，家族性主動脈瘤和主動脈夾層相關的ACTA2基因變異與青年卒中有關[31]。

3 青年卒中全基因組關聯分析

全年齡段卒中GWAS發現了大量基因，隨后這些基因在青年卒中樣本中進行了驗證。PDE4D基因位于5q12，各卒中亞型均有報道[32-33]。SNP83或SNP87單倍型與我國18～45歲青年卒中的OR值分別為1.564和1.114[34]。美國一項納入15～49歲女性受試者的研究中，SNP rs918592單倍型與卒中的OR值為1.5，但該關聯僅限于當前吸煙者[35]。中國一項納入＜45歲受試者的研究中，SNP rs918592和SNP87單倍型與青年IS風險增加顯著相關[36]。中國2項性別依賴性關聯研究均認為PDE4D對男性影響更大，其中一項研究顯示SNP rs702553與青年卒中頸動脈粥樣硬化斑塊存在關聯[37-38]。PDE3A基因與9～12歲和24～27歲年齡組IS相關，但與24～45歲年齡組和老年卒中無關[39]。在年齡＜60歲的卒中人群中，CDKN2B-AS1rs1333040 CT與TT以及rs2383207 AG多態性與IS的OR值分別為2.799、1.897、1.72[40]，但存在陰性證據[41]。

一項年齡＜6 0歲的青年IS人群GWAS發現了位于10q25的一個青年卒中易感位點（rs11196288），該位點位于TCF7L2和HABP2之間，因未能在老年卒中中復制而可能是青年卒中的特異易感位點，并與大動脈性、心源性和小血管性卒中亞型都有顯著關聯[42]。一項納入年齡＜50歲的青年IS人群的GWAS發現了位于2q23.3的2個青年卒中相關但不具有全基因組意義的位點——FMNL2和ARL6IP6，其同樣未能在老年卒中中復制，亦不具備亞型特異性[43]。一項納入15～49歲青年IS患者的外顯子組陣列分析研究中，基因負荷試驗發現NAT10基因與小血管性卒中有顯著關聯[44]。

青年卒中具有遺傳易感性，發現相關基因將獲益巨大。卒中相關單基因病的基礎研究和臨床管理日漸成熟，但相對罕見。考慮到遺傳因素作為多因素的一部分使卒中風險適度增加，以及GWAS技術的加入，青年卒中候選基因挖掘取得飛速進展。青年卒中遺傳學仍舊道阻且長：相對于全年齡段卒中，青年卒中的研究相對有限；國外GWAS的數據結果在我國的適用性有待驗證；青年卒中遺傳學的臨床研究與多組學、類器官和動物模型等基礎研究的結合尚處于起步階段；以卒中前風險預測和卒中后康復治療為重點的遺傳學研究結果未能及時投入臨床應用；青年卒中與認知能力下降和血管性癡呆之間的遺傳學研究相對空白；保護性遺傳因素仍需進一步探索。國內外學者對與青年卒中相關的基因組變異和生物學途徑的研究所做出的努力將為青年卒中的早期識別、風險預測、病因診斷和預后評估提供參考，為藥物開發、新型療法、精準治療、有效干預提供靶點。

【點睛】與青年卒中相關的基因組變異和生物學途徑研究可以為青年卒中的早期識別、風險預測、病因診斷和預后評估提供參考，青年卒中遺傳學仍需進一步探索。