IL-6和動脈粥樣硬化性缺血性卒中的關系研究進展

龔宇田，黎潔潔

缺血性卒中被認為是一種病因復雜的綜合征，其中動脈粥樣硬化是主要病因之一[1]。動脈粥樣硬化是動脈壁上沉積的一層包括膽固醇結晶在內的粥樣物質。研究表明許多炎癥細胞及炎癥因子參與了動脈粥樣硬化的發生發展，動脈粥樣硬化本質上被認為是一種慢性炎癥性疾病[2]。許多腦血管病危險因素，包括高血脂、高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙等，通過啟動炎癥反應促進了動脈粥樣硬化的發生發展，最后導致缺血性卒中的發生。IL-6作為炎癥因子，參與了動脈粥樣硬化的發生發展，且在缺血性卒中發生中起了重要的作用，被認為是潛在的預防心腦血管疾病的靶點。

1 IL-6導致動脈粥樣硬化的機制

動脈粥樣硬化病變主要表現為動脈血管內皮和平滑肌細胞受損，繼而引起繼發性細胞過度反應，這種細胞反應的機制以及表現形式與炎癥反應類似。IL-6的表達調控遵循轉錄機制，在血管內皮組織損傷時，IL-6瞬時表達增加，激活級聯免疫防御機制，IL-6與跨膜受體IL-6R結合組成復合體，該復合體再與膜糖蛋白130（glycoprotein 130，gp130）結合形成同源二聚體，激活細胞內的信號轉導通路，包括Janus激酶-信號轉導子與轉錄激活子（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）以及絲裂原激活蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）通路[3]。其中，JAK1-STAT3通路是細胞因子IL-6家族的主要信號通路，影響一系列維持正常生命活動的基本功能。IL-6的多種靶基因的轉錄是由轉錄因子STAT3激活引起的，STAT3的激活也刺激了編碼細胞因子信號抑制因子通路的快速激活和失活以維持人體內正常的炎癥反應和抗炎反應的平衡。然而，在動脈粥樣硬化中IL-6的激活未能及時終止，因此導致疾病的不斷惡化[4]。

從細胞學角度看，單核巨噬細胞和內皮細胞是動脈粥樣斑塊的重要細胞成分。Miyaura等[5]通過研究發現IL-6在抑制髓系白血病M1細胞增殖的同時還具有誘導其分化為巨噬細胞的作用。而Minami等[6]的研究通過對比野生型小鼠和STAT3變異型小鼠M1系細胞在IL-6培養下的分裂分化情況，發現這一作用是通過JAK1-STAT3通路實現的。巨噬細胞被IL-6激活后會分泌單核細胞趨化蛋白（monocyte chemotactic protein，MCP），將單核細胞募集到內皮下參與斑塊形成[7]。IL-6誘導巨噬細胞表面表達低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDLR），促進巨噬細胞攝取低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL），加速脂質沉積并促進泡沫細胞形成[8]。IL-6會引起巨噬細胞中細胞黏附分子CD44的高表達，正反饋促進巨噬細胞分泌IL-6，進而加劇動脈粥樣硬化的進展[9]。研究表明，IL-6同樣可誘導血管內皮細胞產生炎癥反應[10]。IL-6與可溶性IL-6受體（soluble IL-6 receptor，sIL-6R）刺激內皮細胞使血管內皮-鈣黏蛋白發生磷酸化。而血管內皮鈣黏蛋白是介導相鄰的同源細胞結合黏附的重要結構蛋白，其分解會導致血管損傷。與此同時，IL-6可增加血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的產生。VEGF的增加和血管內皮鈣黏蛋白的磷酸化會產生強烈的血管通透效應，從而繼續促進炎癥反應的發生，進而導致在血管內形成動脈粥樣硬化斑塊。

2 IL-6與動脈粥樣硬化性缺血性卒中的關系

動脈粥樣硬化是缺血性卒中的一個主要病因，在缺血性卒中的發生發展中，IL-6同樣發揮了重要作用。IL-6主要由血管內皮細胞、成纖維細胞、單核巨噬細胞、Th2細胞產生，通過與信號轉導蛋白gp130與特異性的IL-6R相結合，激活該信號通路的CRP等下游介質，進而在免疫調節和炎癥反應中發揮重要作用。具體機制：①啟動活化B細胞的增殖分裂，產生抗體；②誘導T細胞增殖分化及細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocytes，CTL）活化；③刺激肝細胞生成急性期蛋白，參與炎癥反應。有研究表明T細胞參與了動脈粥樣硬化斑塊的形成和生長[11]，因此，IL-6可能直接或間接地參與了缺血性卒中動脈粥樣硬化的發生發展。

Gredal等[12]通過自發性卒中動物模型，發現自發性缺血性卒中家犬血漿和腦脊液中的IL-6水平顯著高于健康對照犬（P=0.04）。Song等[13]研究比較缺血性卒中患者和健康對照者的血漿IL-6水平，發現卒中患者IL-6水平明顯高于健康對照者。為了探究缺血性卒中患者體內IL-6水平在卒中發病后的變化，Acalovschi等[14]測定了48例急性缺血性卒中患者發病后不同時間點血漿IL-6、sIL-6、可溶性gp130（soluble gp130，sgp130）水平，發現卒中后患者血漿IL-6水平顯著升高，同時sgp130水平短暫降低，且這種變化存在遺傳相關性。Waje-Andreassen等[15]則測定了11例缺血性卒中患者發病后長達1年的血IL-6水平的變化，發現卒中發病后患者血IL-6水平明顯升高，與卒中病變體積呈正相關。Smith等[16]一項小樣本的前瞻性研究證實，血漿IL-6峰值水平與缺血性卒中發病3個月基于CT評估的梗死體積和mRS評分呈顯著正相關。而在另一項入組輕中度卒中（NIHSS≤15分）患者的研究中，并沒有發現IL-6水平和卒中嚴重程度相關[17]。提示IL-6水平和卒中嚴重程度的相關性可能在病灶更大、病情更重的患者中更為明顯。

除了病情嚴重程度、功能預后，早期的許多流行病學研究還發現IL-6和動脈粥樣硬化性疾病的發生、預后存在相關性，且獨立于傳統危險因素[18-19]。在缺血性卒中方面，Chen等[20]從基因層面分析IL-6rs1800795基因多態性與缺血性卒中易感性的關系，發現IL-6rs1800795的多態性與亞洲人種缺血性卒中的易感性有顯著的相關性。新近的動脈粥樣硬化多種族研究（multi-ethnic study of atherosclerosis，MESA）亞組研究納入6617例受試者，發現在校正傳統危險因素、hs-CRP等其他炎癥因子及他汀藥物的使用后，IL-6仍然與卒中發生存在顯著相關性，而且這種相關性比IL-6和冠心病之間的關系更明顯[21]。另一項卒中地理和種族差異研究（reasons for geographic and racial differences in stroke，REGARDS）納入3萬余例受試者，隨訪5.4年，采用巢式病例對照研究的方式檢測IL-6、IL-8、IL-10水平，并分析其與首發卒中之間的關系，結果發現IL-6水平升高會明顯增加卒中發生風險，同時IL-6與卒中發生的關系獨立于傳統的風險因素[22]。

有學者試圖進一步探索IL-6和動脈粥樣硬化性疾病之間是否為因果關系。2012年，研究對125 222例受試者進行分析，結果發現，IL-6R（rs2228145）與冠心病常見危險因素包括高血脂、高血壓、肥胖、高血糖和吸煙無關；但與IL-6、CRP、纖維蛋白原蛋白表達水平相關，同時與冠心病發病風險相關[23]，表明IL-6R通路和冠心病存在因果關系，即IL-6R是冠心病的致病因素。同年發布的另一項研究結果采用孟德爾隨機化原理，再次證實IL-6R通路和冠心病的發生存在因果關系[24]。

靶向IL-6通路的臨床試驗陸續開展。2017年的隨機、雙盲、安慰劑對照研究——卡那單抗抗炎性血栓形成結果研究（canakinumab antiinflammatory thrombosis outcomes study，CANTOS）[25]，針對IL-6的上游IL-1β作為治療靶點，發現IL-1β特異性靶向制劑卡那單抗能降低心肌梗死后15%的主要不良心血管事件，而這種治療的有效性與IL-6、CRP水平的下降相關。另一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究——降低心血管炎癥試驗（cardiovascular inflammation reduction trial，CIRT）并未發現甲氨蝶呤對心血管事件的保護作用，同時不能降低IL-6或CRP水平[26]，間接表明了IL-6通路在動脈粥樣硬化性疾病中的靶點治療意義。

秋水仙堿是另一個臨床中常用的非特異性抗炎藥物，其藥理作用被認為和拮抗IL-6的上游炎癥小體核苷酸結合寡聚化結構域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）有關。早期的秋水仙堿在慢性冠心病患者中的作用研究（low dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease，LoDoCo）發現服用小劑量秋水仙堿進行抗炎治療可以降低動脈粥樣硬化風險事件的發生率（5.3%vs. 16%）[27]。之后進行的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗——秋水仙堿心血管結局試驗（colchicine cardiovascular outcomes trial，COLCOT），沿用了小劑量秋水仙堿的治療方案，結果顯示秋水仙堿組的主要終點事件發生率為5.5%，而安慰劑組發生率為7%（HR0.77，95%CI0.61～0.96），研究表明小劑量秋水仙堿可降低心肌梗死患者缺血性心血管事件風險[28]。雖然如此，阻斷IL-6對缺血性卒中的治療意義尚不清楚，目前正在進行的Ⅲ期臨床試驗秋水仙堿預防非心源性卒中血管炎癥研究（colchicine for prevention of vascular inflammation in non-cardioembolic stroke，CONVINCE）[29]，或能為這一問題提供答案。

綜上，流行病學、分子生物學證據表明IL-6影響了缺血性卒中的發生、發展及預后。IL-6是否可成為缺血性卒中治療的新靶點，仍有待更進一步的臨床研究提供證據。此外，與歐美人群不同，亞洲人群更容易發生顱內動脈粥樣硬化，這一生理解剖的不同是否對IL-6對缺血性卒中的治療作用產生影響，仍需要進一步研究探索。

【點睛】結合近來報道的干預IL-6通路具有預防心血管疾病復發的作用，本綜述通過總結IL-6在缺血性卒中發生、發展和預后中的作用，為缺血性卒中治療新靶點的篩選提供證據。