代謝相關脂肪性肝病治療的研究進展

張港瑋 李琰華

代謝相關脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease,MAFLD）是一種基于肝臟脂肪堆積同時又至少結合了超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙等3項之一的慢性、非傳染性疾病。當前生活水平提升，飲食多樣性增加，正常飲食平衡結構被打破，少動、久坐等不良生活習慣形成，引發了越來越多的代謝相關疾病。據統計，全球MAFLD的患病率達25%，肥胖人群患病率達60%～90%[1]，是一種未得到充分認識和診斷的疾病。為減少MAFLD對個人、家庭、社會的短期和長期負擔，迫切需要對這一疾病開展更多、更全面的風險分層、診斷、管理及治療。目前尚無被批準的用于治療MAFLD或脂肪性肝炎的藥物。MAFLD的治療主要針對肝臟疾病及其相關的代謝綜合征以及并發癥進行，通過減少肝臟脂肪累積，緩解脂肪氧化對肝臟的炎癥損害，阻止肝炎和肝纖維化的進程，本文就近期MAFLD治療新進展、新方向作一綜述。

1 MAFLD的傳統治療

MAFLD的傳統治療方法包括改變生活方式、藥物治療和減重手術等[2]。

1.1 改變生活方式主要包括飲食管理和適度運動。飲食管理如低熱量飲食、生酮飲食、地中海飲食等，目的都是通過減輕體重、降低脂質沉積來改善MAFLD疾病的進展及預后。適當程度的鍛煉能夠有效減少體質量和腰圍，減輕肝脂肪堆積，提高胰島素敏感性。運動指南推薦普通成人1 d至少完成30 min中等強度有氧運動，每周不少于4次。

1.2 藥物治療研究證明治療2型糖尿病的藥物對MAFLD患者有益。如吡格列酮可改善肝脂肪變性、氣球樣變、小葉炎癥和肝纖維化；胰高血糖素樣肽1受體激動劑可以減輕體質量，改善肝組織病變；鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑可減少肝脂肪量，改善纖維化程度。他汀類藥物對MAFLD患者肝組織無益，但能降低心血管疾病的發病率，可常規服用。維生素E可降低合并晚期纖維化MAFLD患者的死亡、移植及失代償風險等。

1.3 減重手術對存在肥胖相關并發癥的MAFLD患者可進行減重手術。研究顯示減重手術能夠長期穩定地減輕體重，增加胰島素敏感性，促進內臟脂肪減少，從而改善MAFLD。

2 MAFLD的最新研究方向

2.1 藥物治療研究進展

2.1.1 新型抗纖維化藥物慢性肝損傷導致的肝纖維化是影響MAFLD預后和總體死亡率的關鍵因素之一。目前新型抗纖維化藥物主要針對以下幾點。（1）細胞凋亡：肝細胞凋亡是纖維化的誘因，抑制細胞凋亡是抗纖維化治療的有效靶點。抑制凋亡信號調節激酶1可緩解糖尿病肥胖小鼠的肝臟脂肪變性，減輕纖維化，改善膽固醇、膽汁酸和脂質代謝[3]。研究顯示，細胞凋亡和炎性細胞因子的產生受半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的調節，在代謝相關脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis,MASH）小鼠模型中，泛半胱氨酸蛋白酶抑制劑可有效抑制肝細胞凋亡，阻斷肝損傷和纖維化[4]。（2）肝臟代謝：影響肝臟代謝相關靶點可緩解脂肪變性及肝纖維化。如法尼醇X受體屬于轉錄因子的核受體家族，在肝細胞和腸道表達的法尼醇X受體，通過結合膽汁酸來潛在保護肝細胞，且在脂質合成、極低密度脂蛋白和甘油三酯的代謝中起重要作用，還能延緩肝纖維化進程[5]。過氧化物酶體增殖物激活受體在MAFLD的治療中有很大潛力，已被證實可增加胰島素的敏感性，改善血脂、肝酶水平，減少肝臟脂肪堆積，逆轉肝纖維化[6]。乙酰輔酶A羧化酶在脂肪酸代謝中起至關重要的作用，乙酰輔酶A羧化酶1和乙酰輔酶A羧化酶2可通過同時抑制脂肪酸合成和刺激脂肪酸氧化來靶向影響脂質代謝[7]。（3）腸-肝軸：肝纖維化和肝硬化患者腸-肝軸內的腸道菌群、激素等變化，可作為潛在治療目標。一項Meta分析顯示：益生菌/合生菌可有效改善MAFLD患者肝酶水平、肝臟脂肪變性及肝纖維化程度[8]。成纖維細胞生長因子19是一種腸源性激素，可調節葡萄糖穩態和膽汁酸合成，實驗證明其顯著降低了肝臟脂肪含量，進而緩解肝纖維化[9]。（4）纖維化形成機制：細胞外膠原積累的關鍵酶如賴氨酰氧化酶樣同系物2能顯著促進膠原蛋白的穩定，催化膠原蛋白的交叉連接，具有促纖維化的作用。使用單克隆抗體抑制賴氨酰氧化酶樣同系物2具有良好的臨床前景[10]。整合素是細胞外基質與細胞相互作用的受體，也是單純促纖維化細胞因子-轉化生長因子β1的激動劑，抑制整合素在治療肝纖維化中可能有較好療效[11]。（5）炎癥：肝纖維化中，半乳糖凝集素3在巨噬細胞上的表達是重要的炎癥和纖維化形成途徑之一，動物模型測試發現半乳糖凝集素蛋白抑制劑GR-MD-02對這一途徑具有抑制作用，可有效減少肝纖維化[12]。趨化因子受體CCR浸潤炎性單核細胞也是促纖維化途徑之一。有研究顯示，抑制趨化因子受體CCR2/CCR5可緩解肝臟炎癥和纖維化[13]。血管黏附蛋白-1是一種膜結合的胺氧化酶，抑制血管黏附蛋白-1可減少炎癥細胞在肝臟的聚集，進而改善肝纖維化[14]。

2.1.2 維生素D維生素D是一種多效性類固醇激素，不僅維持調節鈣穩態和骨礦化，還參與免疫炎癥和代謝過程。維生素D缺乏還與胰島素抵抗相關疾病，如MAFLD的發生或進展有關[15]。補充維生素D治療可減輕肝臟炎癥和氧化應激，改善肝臟胰島素抵抗和脂肪變性，起到抗纖維化作用[16]。維生素D還參與腸-肝軸的調節。胃腸道是人類維生素D受體的主要表達部位，維生素D受體通過免疫調節、保護屏障功能和調節腸道微生物等介導維生素D維持腸道內穩態[17]。目前還未有臨床研究證實補充維生素D對MAFLD患者肝損傷有益，但有證據顯示，長期低劑量維生素D治療（每天攝入＜87.5 μg）對年輕（＜45歲）MAFLD患者的葡萄糖-胰島素代謝、甘油三酯、轉氨酶都有益[18]。補充維生素D因而被認為是一種經濟有效的疾病預防策略。

2.1.3 水飛薊素水飛薊素是水飛薊的活性化合物，可抑制活性氧的產生，防止自由基形成，清除自由基，促進腸道離子螯合，促進保護性分子的合成和抗氧化酶的激活，還可通過下調過氧化物酶體增殖物激活受體γ、乙酰輔酶A和脂肪酸合酶來減少新的脂肪生成，從而改善脂質穩態[19]。水飛薊素通過抑制纖維生成途徑（如細胞骨架形成、纖維原膠原和電子傳遞鏈），抑制肝星狀細胞向肌成纖維細胞的轉化；阻止炎癥小體和NF-κB信號通路的激活發揮抗炎作用，恢復胰島素受體底物1通路/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B，減輕MAFLD誘導的胰島素抵抗和脂肪變性，并激活法尼醇X受體，減輕肝臟炎癥[20]。

2.2 治療方向研究進展

2.2.1 線粒體MAFLD疾病進程中，機體對線粒體呼吸鏈活性底物的輸送逐漸增加，氧化還原平衡被破壞，ATP合成降低，從而導致脂質堆積[21]。探尋對抗線粒體功能障礙引起的肝細胞損傷藥物能為治療MAFLD提供一條新的有效途徑。吡咯喹啉醌是一種芳香族三環鄰醌，是動物必須的營養物質，作為氧化還原輔助因子影響動物生長繁殖和免疫系統功能。實驗證明：吡咯喹啉醌可作為抗氧化劑和線粒體營養物質來逆轉MAFLD進程；其機制為促進線粒體生物合成，提高抗氧化活性和抗凋亡能力，改善脂質代謝，提高肝細胞對脂肪降解和氧化損傷的耐受性[22]。線粒體中，并非所有電化學梯度中的可用能量都能與ATP產生耦合，從基質中泵出的質子能夠獨立于ATP合酶返回線粒體基質[23]，這種能量耗散循環被稱為“線粒體解偶聯”。肝臟靶向線粒體解偶聯劑可提高肝脂質利用率并減少肝脂肪變性及隨后的代謝并發癥[24]，目前已發現多種天然或合成化合物，如脂肪酸、辣椒素、甲狀腺激素、2，4-二硝基苯酚等，也可作為線粒體中氧化磷酸化的解偶聯劑。

2.2.2 腸道菌群腸道菌群在調控腸道發育、調節宿主營養代謝、防止病原菌定植、維持腸道屏障和免疫功能等方面均有重要作用[25]。研究發現：MAFLD患者腸道微生物生態多樣性變差，細菌豐度降低；而細菌豐度越低，總肥胖率越高，胰島素抵抗和血脂異常越嚴重，炎癥表現也越嚴重[26]，可見MAFLD可影響腸道菌群的組成。野生稻米富含營養物質，有降低膽固醇、抗炎及抗氧化的能力，被認為是一種功能性食品，可能通過調節腸道菌群來逆轉高脂飲食導致的MAFLD。動物實驗發現：野生稻米通過減輕體重來緩解高脂飲食誘導的MAFLD，進而增強葡萄糖-胰島素穩態，減輕全身低度炎癥反應；同時野生稻米通過調節腸道菌群降低肥胖、胰島素抵抗、肝臟脂肪變性和低度炎癥反應產生的不良影響，改善MAFLD預后[27]。一項特殊菌群與脂肪肝的相關性研究發現：阿克曼西亞屬的豐度與超重、肥胖、2型糖尿病存在負相關，阿克曼西亞菌產生的丁酸鹽、醋酸等物質可維護腸道屏障，促進胰島素分泌、肌肉和肝臟的脂質氧化，減少肝臟炎癥[28]。韋氏菌科和反芻球菌科與非酒精性脂肪肝患者的肝纖維化有關[29]。韋氏菌科菌的數量隨著纖維化程度的加重而逐漸豐富，而反芻球菌科菌的豐富度則隨著纖維化的加重而顯著減少。健康人群與MAFLD患者之間腸道菌群的差異，可為未來MAFLD的治療干預提供潛在的靶點。

2.2.3 自噬自噬是真核細胞內的一種溶酶體依賴的降解受損細胞器、錯誤折疊蛋白或病原體等的過程，在基礎或應激狀態下維持細胞內環境穩定。肝細胞自噬對維持肝細胞穩態具有重要意義。在MAFLD中，細胞自噬通過多種途徑調節脂質代謝、改善胰島素抵抗、減少氧化應激、改善肝細胞損傷等[30]。有研究發現：4周的咖啡因治療不僅增強了自噬途徑，而且顯著減少了肝性骨病的發生[31]，白藜蘆醇、薯蕷皂苷、辣椒素等草藥提取物也有類似的效果。長期運動也可增加自噬通量，從而防止高脂飲食引起的肝脂堆積。禁食、間歇禁食、卡路里限制和藥物都可以誘導包括肝臟在內的各種組織自噬[32]。這些措施都可通過刺激自噬減少MAFLD的發生。

2.2.4 精準醫學精準醫學指根據患者的遺傳背景、臨床特征和環境因素，為特定的患者群體確定最有效的治療方法。性別是藥物劑量、反應和不良反應的主要決定因素之一，MAFLD也有明確的性別特征。研究發現，女性比男性更容易患輕度脂肪變性，纖維化風險也高于男性。接受生活方式干預后，男性比女性減重更多，并表現出更多的益處[33]。生育狀況也是MAFLD發展的一個重要決定因素[34]。MAFLD的發生和相關并發癥的風險與遺傳因素相關，全基因組關聯研究發現：遺傳變異與MAFLD的發展和嚴重程度之間存在關聯，以patatin樣磷脂酶域3基因（rs738409）為例，等位基因攜帶這種變體的個體，其發生MAFLD的風險約為正常人的2倍，發生NASH和肝細胞癌的風險為正常人的3倍[35]，建議對這些變異基因攜帶者進行更嚴格的肝病隨訪。多基因風險評分可用來識別有可能發展為更嚴重疾病和并發癥（如肝細胞癌）的患者[36]，并實施具體措施。飲食-腸道菌群相互作用在代謝異常方面存在相關性[37]，這可能是MAFLD患者個體差異的潛在原因。利用腸道菌群作為MAFLD/MASH以及MASH相關肝癌潛在診斷工具的研究正在取得進展，可用于開發更具針對性的管理方法，如通過使用相應益生菌進行菌群移植或噬菌體治療來控制腸道菌群[38]。與內分泌相關（如甲狀腺功能減退、多囊卵巢綜合征、生長激素缺乏）的MAFLD和MASH[39]，則可通過激素替代治療逆轉疾病，應常規篩查。飲食和鍛煉是MAFLD管理的基石，精準營養科學通過開出全面和動態的營養建議處方，對MAFLD患者實行個性化的飲食處方和運動療法，可能會帶來更好的結果。不同疾病亞型通常具有不同的自然病史和預后，治療反應也不盡不同，因此適當權衡不同因素在MAFLD發病機制和臨床表現中的不同貢獻有助于疾病治療。此外，人工智能工具對大數據的集成和分析以及結合信息算法的開發，也能更好地對患者分層并制定個性化治療方案[40]。

2.2.5 納米技術納米技術是治療MAFLD的新興方法，通過改善傳統藥物/中草藥的安全性和理化性質，提高物理、化學和生理穩定性，更好地實現肝臟靶向性。包括脂質體、聚合物納米顆粒和聚合物膠束在內的納米制劑是目前肝臟藥物運輸中的主要納米載體，可選擇性靶向肝細胞，負載材料的安全性、穩定性和溶解性等物理化學性能大大增強[41]。如脂質納米顆粒可以促進淋巴運輸，繞過肝臟，避免肝臟首過效應；水飛薊賓納米懸浮液和膠束可改善水飛薊賓低口服吸收和生物利用度，姜黃素聚合氧化石墨烯納米載體可改善其緩釋行為和生物利用度，并具有細胞相容性。

2.2.6 巨噬細胞靶點肝臟是實質性器官中巨噬細胞占比最大的器官。有研究顯示，巨噬細胞在MAFLD的所有階段都起著中心作用，并與肝外疾病如2型糖尿病、動脈粥樣硬化等密切相關[42]。巨噬細胞對各種環境信號的可塑性，以及它們可以在疾病發生和發展過程中協調不同細胞之間的串擾等優勢使其成為藥物開發的理想靶點，并作為疾病嚴重程度的生物標志物[43]。可以預見代謝和表觀遺傳調控以及基于基因的治療可能是調節巨噬細胞反應的靶點。

2.2.7 電磁場暴露靜磁場聯合電磁場可以通過調節氧化還原穩態來提高胰島素敏感性，改善脂質堆積，推測電磁場可用于改善MAFLD疾病進展[44]，為MAFLD防治提供了一種可能的新途徑。

3 小結

MAFLD全球患病率不斷上升，MAFLD及相關疾病患者的經濟負擔和生活負擔也隨之增加。MAFLD是一種慢性代謝性疾病，需要終身管理，全科醫生作為健康的“守門人”，通過篩查、管理、早期干預這一疾病，提高人們的認知、防范意識及自我管理能力，并適當轉診給上級專科醫院進行進一步的治療。MAFLD發病機制復雜，改善生活方式是治療的基石。MAFLD治療進展多針對疾病進程中信號通路的靶向治療，其中脂質代謝平衡和逆轉纖維化至關重要，細胞、基因層面的精準治療也取得了一定的成果。研究上述藥物及方向有助于加深對MAFLD發病機制的了解，為MAFLD疾病治療提供新的思路。一般而言，臨床上針對多種機制的治療可能比單一機制更有效，針對MAFLD不同發病機制的聯合精準靶向治療或許是未來研究的熱點。