人表皮生長因子受體2基因在婦科惡性腫瘤中的研究進展

李科翰 黃文斌 朱雪瓊

人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2,HER2）基因即酪氨酸激酶受體2（Erb-B2 receptor tyrosine kinase 2,ERBB2）基因，位于人17號染色體q12-21，編碼相對分子質量為185 000的跨膜受體樣蛋白。HER2蛋白可以促進血管生成，增加血管通透性，為腫瘤提供豐富營養，從而顯著增強腫瘤的侵襲能力[1-2]。HER2基因異常活化往往導致腫瘤形成[3]。研究發現，乳腺癌組織中存在HER2基因異常擴增和（或）蛋白過表達，對此類患者應用HER2蛋白人源性單克隆抗體進行靶向治療，可取得較好療效[4-5]。在婦科實體腫瘤中，HER2基因突變、擴增及過表達與其他功能重要的基因突變共存，如在宮頸癌中與磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha,PIK3CA）、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS）突變共存，在卵巢癌中與黑色素瘤相關抗原A9（melanoma associated antigens 9,MAGE-A9）突變共存，在子宮內膜癌中與 乳腺癌1號基因（breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1）突變共存等[6-8]。HER2基因擴增和蛋白過表達在腫瘤的致瘤轉化和發展中起關鍵作用[9]。本文就HER2基因在宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌和輸卵管癌等婦科惡性腫瘤的發生、發展中的作用、對腫瘤生物學行為的影響及其在治療療效和預后評估等方面的研究進展作一綜述，便于進一步探索婦科惡性腫瘤的早期診斷及后續靶向治療，為婦科腫瘤的診斷和治療提供新思路。

1 HER2基因與宮頸癌

1.1 HER2基因與宮頸癌發生、發展的關系研究顯示，HER2基因異常表達與宮頸癌的發生、發展相關。孫新超等[10]對45例宮頸腺癌、45例宮頸鱗癌、35例正常宮頸組織進行了免疫組化檢測，結果發現HER2基因下游產物p185蛋白在宮頸腺癌組織中的陽性率為24.4%，鱗癌組織中的陽性率為17.8%，正常組織中無表達。HER2基因的表達與宮頸癌組織學分期存在正相關。郎賓等[11]檢測了60例不同病理分期宮頸癌手術切除標本，其中Ⅰ期18例、Ⅱ期29例、Ⅲ期13例，結果發現宮頸癌中HER2蛋白的陽性率為68.3%，而正常宮頸上皮組織中為20%；此外，隨病理分期升級，HER2蛋白陽性率逐漸上升，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期分別為44.4%、75.7%、84.6%。張芳等[12]對宮頸微偏腺癌進行臨床病理學分析，免疫組化檢測發現5例宮頸微偏腺癌中，HER2免疫表型陰性2例，1（+）2例，2（+）1例，可見HER2基因在宮頸腺癌組織中也有相應的表達。Shi等[13]利用免疫組化法在57.4%（123/209）的腺癌樣本中鑒定出HER2蛋白，其中1（+）62例，2（+）38例，3（+）23例。但也有研究認為，總體上，HER2蛋白表達和HER2基因擴增在宮頸上皮內瘤變和浸潤性癌中并不常見。Lesnikova等[14]檢查了814個甲醛固定石蠟包埋的宮頸組織，其中7.9%（64例）的樣本檢測到HER2蛋白中度或強免疫組化陽性，10.7%（87例）樣本檢測到HER2基因多體型，0.6%（5例）的樣本低/臨界擴增，0.5%（4例）的樣本擴增。因此認為HER2基因在宮頸癌形成的發展和進展中沒有主要作用。這提示不同人種間HER2基因對宮頸癌的影響可能存在差異。

1.2 HER2基因在宮頸癌中的潛在作用機制NF-κB與人類癌癥的發生、進展和治療抵抗有關。HER2為NF-κB通路的上游信號分子，其突變會導致NF-κB信號傳導升高，刺激與細胞轉移、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）依賴的血管生成和端粒酶介導的細胞永生有關的基因轉錄，例如細胞周期蛋白D1（cyclin D1,CCND1）和骨髓細胞瘤病毒癌基因（cellular-myelocytomatosis viral oncogene,cmyc）[15]。Wen等[16]從基因拷貝數入手，尋找異常調控基因，發現宮頸癌中HER2基因等5個驅動基因與免疫細胞浸潤有較強的相關性，提示其參與的通路可能起到調節免疫細胞浸潤的作用；此外，在HER2基因擴增的樣本中還發現TGF-beta信號通路被高度激活，這提示HER2基因與TGF-beta信號之間可能存在串擾。1.3 HER2基因在宮頸癌治療中的應用Zammataro等[17]將酪氨酸激酶抑制劑作用于HER2基因突變的宮頸癌CVX-3和CVX-4細胞系，結果發現HER2基因突變的腫瘤組中阿法替尼和來那替尼的半抑制濃度（0.418±0.065和0.175±0.008 μmol/L）明顯低于非HER2基因突變的腫瘤對照組（1.589±0.071和0.420±0.018 μmol/L）；并在HER2基因突變的宮頸癌異種移植物中發現每日予25 mg/kg的阿法替尼或40 mg/kg的來那替尼，1個月后抑制腫瘤生長效果顯著。Wen等[16]發現HER2蛋白在宮頸癌化療有應答者中的表達量明顯高于無應答者，表明HER2基因可以作為評價化療反應敏感程度的輔助指標。

1.4 HER2基因與宮頸癌預后的關系Halle等[18]采用免疫組化法檢測了401例宮頸癌組織標本中的p185蛋白，結果發現21%的宮頸癌組織HER2基因高水平表達；繪制Kaplan-Meier生存曲線發現，血管間隙浸潤、組織學類型和腫瘤大小為宮頸癌獨立預后指標。Xiang等[6]對浸潤性宮頸癌進行了Sanger測序，結果在32例（3.15%）宮頸浸潤癌患者中檢測到體細胞HER2基因突變，并發現HER2基因突變型患者的預后比野生型要差。

2 HER2基因與卵巢癌

2.1 HER2基因在卵巢癌中的表達關于HER2基因在卵巢癌組織中異常表達的研究報道甚多。Mohammed等[19]采用免疫組化法和原位顯色法檢測了212例漿液性或黏液性卵巢腫瘤石蠟切片中HER2蛋白的表達情況，包括有正常卵巢或輸卵管組織，交界性卵巢腫瘤，65例良性卵巢腫瘤，73例惡性腫瘤以及18例轉移瘤。結果發現正常組織和良性腫瘤組織（30例）未見HER2基因表達，交界性卵巢腫瘤（26例）中HER2蛋白呈陽性染色，但未見HER2基因過表達；在1.8%的原發漿液性癌和15.0%原發黏液性癌中發現HER2基因過表達；HER2基因擴增見于4例標本，其中原發黏液性癌2例，轉移性黏液性癌2例。Penyige等[20]從miRNA入手，找尋差異表達miRNA的靶基因。他們對18例卵巢癌國際婦產科協會（Federation International of Gynecology and Obstetrics,FIGO）Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ期各6例）患者以及6例健康女性的血漿樣本進行循環miRNA表達分析，結果發現17個miRNA在實驗組和健康組之間有顯著表達差異，這17個miRNA的靶基因中包括了HER2基因。

2.2 HER2基因在卵巢癌中的潛在作用機制Zhu等[21]發現HER2基因通過MAPK/PI3K/HER2信號通路在卵巢癌中產生作用，也有學者發現HER2基因存在其他作用機制。劉芬芬等[22]發現卵巢癌細胞株SKOV3中HER2基因高表達。用慢病毒構建HER2基因敲低細胞模型（SKOV3-shHER2），Transwell實驗和劃痕實驗檢測發現，SKOV3-shHER2加入表皮生長因子（epidermal growth factor,EGF）和人重組WNT3a蛋白后，細胞遷徙能力增強，而加入β-連環蛋白轉錄抑制劑iCRT14后細胞遷移能力明顯減弱。這提示卵巢癌細胞中HER2基因與Wnt/β-catenin信號通路存在關系，發揮共同促進卵巢癌細胞轉移的作用。

2.3 HER2基因在卵巢癌治療中的應用Wang等[23]通過四甲基偶氮唑藍（MTT）實驗和集落形成實驗評價了EGF受體抑制劑拉帕替尼和納拉替尼對HER2蛋白陽性卵巢癌細胞生長的影響，結果發現拉帕替尼和納拉替尼處理均能顯著抑制人卵巢癌細胞株IGROV的增殖。細胞劃痕實驗結果顯示，對SKOV3細胞，對照組和拉帕替尼處理組在36 h后細胞劃痕愈合率超過60%，但納拉替尼處理組細胞劃痕愈合率不到50%；對IGROV細胞，對照組60 h后細胞劃痕愈合率接近60%，而相同時間點的拉帕替尼和納拉替尼處理組分別為33%和15%。可見相比拉帕替尼，納拉替尼在抑制卵巢癌細胞遷移方面更有效。曲妥珠單抗是一類HER2基因特異性單克隆抗體，主要靶向HER2蛋白受體胞外段的第4個結構域，為第1個獲得臨床批準的通過靶向HER2基因途徑治療HER2基因相關疾病的藥物。劉雅坤等[24]發現曲妥珠單抗可抑制SKOV3細胞增殖，增加細胞凋亡率，并將細胞周期阻滯在G0/G1期，可見曲妥珠單抗對HER2基因陽性乳腺癌患者治療有明顯療效。

3 HER2基因與子宮內膜癌

3.1 HER2基因在子宮內膜癌中的表達程倩[25]對52例子宮內膜癌組織進行了免疫組化染色，結果發現67.3%（35例）的子宮內膜癌組織HER2蛋白陽性；且HER2基因的表達與子宮內膜癌的臨床分期、組織學分級、淋巴結轉移情況及肌層浸潤深度存在正相關。Kalogiannidis等[26]隨訪了77例Ⅰ型子宮內膜癌患者，其中14例（18.2%）檢測到了HER2基因的表達；同時在FIGOⅡ-Ⅳ期和腫瘤直徑＞2 cm的患者組織中，HER2基因的表達明顯增加。多因素Cox回歸模型分析發現，HER2蛋白表達量是Ⅰ型子宮內膜癌的獨立預后因素。提示HER2基因在子宮內膜原發病灶和轉移病灶中的表達也是不同的。

3.2 HER2基因在子宮內膜癌中的潛在作用機制Fader等[27]發現HER2基因在子宮漿液性癌中高度表達，48.0%的病例存在PIK3CA突變和/或PIK3CA擴增，而PIK3CA基因在HER2基因的下游通路同源性磷酸酶-張力蛋白（phosphatase and tensin homolog,PTEN）/蛋白激酶B（protein kinase B,Akt）的激活中發揮作用。3.3 HER2基因在子宮內膜癌治療中的應用目前大多數學者認為，聯合化療可能是一種可行的治療選擇。Fader等[28]發現HER2基因過表達的晚期和復發性子宮漿液性癌患者在化療中加入曲妥珠單抗，可顯著提高無進展生存期。以接受卡鉑+紫杉醇治療的患者為對照組，以接受卡鉑+紫杉醇+曲妥珠單抗治療的患者為實驗組，結果發現接受初級治療的對照組和實驗組，Ⅲ/Ⅳ期患者中位無進展生存期分別為9.3和

17.9 個月，復發性疾病患者的中位無進展生存期分別為6.0和9.2個月。由此可見，利用曲妥珠單抗聯合化療進行抗HER2基因靶向治療，對晚期和復發性子宮漿液性癌患者療效較好。

3.4 HER2基因與子宮內膜癌預后的關系Lapi ska-Szumczyk等[29]采用免疫組化法分析了雌激素受體（estrogen receptor,ER）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）和HER2蛋白在原發性子宮內膜癌中的水平，對ER+/PR+/HER2+、ER+/PR+/HER2-、ER-/PR-/HER2+、ER-/PR-/HER2-等4種分子亞型分類患者的疾病分期、分級、組織學類型、肌層浸潤、宮頸浸潤和轉移情況的比較發現，ER-/PR-/HER2+亞型預后最差，ER+/PR+/HER2-亞型預后最好，ER-/PR-/HER2+亞型表現出異常的侵襲性腫瘤特征。于江燕等[8]對79例經腹廣泛或次廣泛性全子宮切除術+盆腔淋巴結切除術的子宮內膜癌患者進行為期5年的隨訪，結果發現HER2蛋白陽性患者5年生存率為69.8%，陰性患者為92.3%，提示HER2蛋白陽性患者的5年生存率低于HER2蛋白陰性表達患者。

4 HER2基因與輸卵管癌

4.1 HER2基因在輸卵管癌中的表達Nafisi等[30]研究了14例漿液性輸卵管上皮內癌（serous tubal intraepithelial carcinoma,STICs）的免疫表型，結果發現所有的STICs都呈HER2基因陰性。Nofech-Mozes等[31]對56例來源于卵巢、37例來源于子宮內膜、6例來源于輸卵管、5例來源于原發性腹膜和3例來源于子宮頸的漿液性癌進行了分析，結果發現僅7例子宮漿液性癌（18.9%）HER2基因過表達，其余部位的漿液性癌HER2蛋白均為陰性。可見輸卵管癌中HER2基因無明顯表達。Nowee等[32]檢測了27例漿液性輸卵管癌（fallopian tube carcinoma,FTC）組織和10例正常輸卵管組織中的HER2蛋白水平，并分析其與腫瘤分期、分級的關系，結果發現正常輸卵管組織和所有Ⅰ期FTCs中（6例）均未檢測到HER2蛋白，Ⅱ～Ⅳ期FTCs中有57.0%出現了HER2基因過表達，這提示HER2基因沒有參與輸卵管癌變的早期反應，而是參與其后期的進展。

4.2 HER2基因在輸卵管癌治療中的應用展望HER2基因的研究對探索輸卵管癌的治療具有一定意義。目前已有部分研究表明HER2基因靶向治療在其他婦科腫瘤中具有一定效果[17，23，28]，但尚缺少在輸卵管癌治療中的相應研究。相信進一步的研究將促進HER2基因在治療輸卵管癌中的有效應用。

5 小結

綜上所述，HER2基因與婦科惡性腫瘤的發生、發展及患者的不良預后相關。HER2基因在宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌中存在高表達，導致細胞內酪氨酸激酶殘基磷酸化[33]，最終促進細胞增殖、分化、遷移和生存[34-35]。但在輸卵管癌中是否高表達仍存在爭議。因此，進一步探索HER2基因在婦科惡性腫瘤癌細胞發生、發展中的生物學機制，可為婦科腫瘤的及時診治提供幫助。