基于氨基酸和肉堿代謝探討健脾化濁膏方對血液透析患者蛋白質能量消耗的改善作用*

徐博君 沈陽 文靜 武麗娜 陳婧

(成都中醫藥大學附屬醫院 1.腎病二科；2.信息中心；3.GCP中心；4.感染科，四川 成都610072 )

慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)是威脅我國居民健康的一項重大疾病，給我國醫療系統帶來了沉重負擔。流行病學調查顯示我國約有10.8%的成年人患有CKD，患病人數超過1億，每一百萬CKD患者中就約有2.57萬發展為終末期腎病(End stage renal disease，ESRD)[1]。血液透析是ESRD患者腎臟替代治療的主要手段，營養不良是血液透析的常見并發癥。ESRD患者在病情進展過程中存在蛋白質分解異常，在維持性透析過程中常表現為營養攝入不足、體質量下降、白蛋白下降、微炎癥狀態和進行性骨骼肌消耗，國際腎臟營養和代謝協會將這種綜合癥狀稱為“蛋白質-能量消耗”(Protein-energy wasting，PEW)[2]。研究[3]發現有23%～76%的血液透析患者伴有不同程度PEW，PEW會顯著增加心血管疾病風險，提高死亡率，是影響患者生存質量和預后的重要原因[4]。骨骼肌消耗是ESRD患者發生PEW的中心環節，血清氨基酸屬于肌肉氨基酸的一部分，是反映機體蛋白質代謝的良好指標。肉堿是機體內一種氨基酸衍生物，參與骨骼肌能量代謝、糖代謝、脂代謝，在體內包括游離肉堿(Free carnitine，FC)和酯酰肉堿(Acyl carnitine，AC)兩種形式，ESRD患者長期進行維持性血液透析、PEW加重，會引發肉堿代謝紊亂，表現出肌肉癥狀。這類患者即使進行大劑量重組體人促紅素仍然難以糾正低白蛋白癥狀，目前尚缺乏良好的改善方法。祖國醫學認為ESRD患者并發PEW的主要原因是脾腎虧虛、濕濁毒瘀，健脾化濁能有效改善患者的臨床癥狀。本研究基于氨基酸和肉堿代謝，擬探究健脾化濁法對血液透析患者PEW的改善作用，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.2 治療方法 所有患者均接受碳酸氫鹽維持性血液透析，透析流量500 mL/min，血流量200～300 mL/min，并給予肝素鈉抗凝，每次透析時間為4 h，一周三次。對照組根據美國國家腎臟基金會制訂的腎臟病預后質量倡議(Kidney Disease Outcome Quality Initiative,K/DOQI)指南調整飲食：輕體力活動者每天控制能量攝入35～40 kcal/kg，體重低于標準體重20%者每天控制能量攝入40～45 kcal/kg，體重高于標準體重20%者每天控制能量攝入30～35 kcal/kg。每天蛋白質攝入建議為1.0～1.1 g/kg，并保證優質蛋白不少于50%。避免高鈉飲食，減少高鉀食物攝入，并根據患者的基礎疾病進行降血壓、降血糖，給予鐵劑、促紅細胞生成素等改善貧血，并進行調節鈣磷代謝、糾正水電解質紊亂及酸堿失衡等治療[7]。觀察組在對照組基礎上口服健脾化濁膏方，方劑如下：人參20 g，茯苓12 g，甘草6 g，白術12 g，山藥12 g，扁豆10 g，蓮子肉10 g，薏苡仁10 g，蒼術12 g，藿香10 g，佩蘭12 g。將所有藥品打碎后沸水煎30 min，并加入蜂蜜熬成膏狀，方劑經本院制膏室制作并進行質控。每次口服15 g，一天三次。治療16周后觀察兩組各項指標。

1.3 指標檢測

1.3.1 臨床評分 ①分別于治療前、治療后采用改良主觀評價表(MQSGA)[8]對兩組的營養狀態進行評分，滿分35 分。7～10分：營養良好；11～20分，輕中度營養不良；21～30分：重度營養不良；31～35分：極重度營養不良。得分越高表示營養不良越嚴重。②參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]，分別于治療前后評價兩組中醫辨證評分，包括食少納呆、惡心嘔吐、肢體困重、脘腹脹滿、口中黏膩5 項，按癥狀分級記分為無(0 分)、輕(1 分)、中(2 分)和、重(3分)和極重(4 分)。

1.3.2 生化指標和人體測量學指標 分別于治療前后空腹抽取外周靜脈血5 mL，采用全自動生化儀檢測血清白蛋白、血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、轉鐵蛋白，測定體重和身高并計算瘦體重，測量上臂中點處的圍長、肱三頭肌皮褶厚度(Triceps skinfold，TSF)，計算上臂肌圍，上臂肌圍=上臂中點處的圍長-3.14 ×TSF，測量上肢提力，每次測量三次取平均值。

1.3.3 氨基酸和肉堿檢測 分別于治療前、治療4周、治療8周、治療12周、治療16周空腹抽取外周靜脈血5 mL，3000 r/min離心10 min取上清，使用10種氨基酸同位素內標的萃取液處理血樣測量氨基酸，采用31種肉堿同位素內標的萃取液處理血樣測量肉堿譜。測量儀器使用超高效液相色譜-三級串聯四級桿質譜-質譜(UHPLC/MS/MS)進行檢測。比較兩組總氨基酸、必需氨基酸、支鏈氨基酸以及必需氨基酸精氨酸、支鏈氨基酸纈氨酸和非必需氨基酸蛋氨酸含量。比較兩組游離肉堿(Free carnitine，FC)、酯酰肉堿(Acyl carnitine，AC)和總體肉堿(Total carnitine，TC)含量。并取上述血清樣品采用全自動生化儀檢測血鈣和血磷。

1.3.4 不良反應 觀察兩組治療期間的不良反應，如藥物過敏、高鉀血癥、肝功能損害等。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組在性別、原發病、年齡、病程、透析時間、尿素氮、血肌酐、尿酸、總膽紅素、直接膽紅素等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組臨床評分比較 治療前兩組MQSGA評分和中醫辨證評分各指標差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組MQSGA評分、食少納呆、惡心嘔吐、肢體困重、脘腹脹滿、口中黏膩評分均顯著下降(P<0.05)，且觀察組上述評分均顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后MQSGA評分和中醫辨證評分對比分)

2.3 兩組生化指標和人體測量學指標比較 治療前兩組各指標差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組白蛋白、血紅蛋白、轉鐵蛋白、瘦體重、TSF、上臂肌圍、提力均升高，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)。兩組治療前后總膽固醇和甘油三酯無顯著差異(P>0.05)，見表3、表4。

表3 兩組生化指標對比

表4 兩組人體測量學指標對比

2.4 兩組治療前后血清氨基酸比較 治療前兩組各指標差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組精氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、總氨基酸、必需氨基酸、支鏈氨基酸均顯著上升，且觀察組治療16周上述指標均顯著高于對照組(P<0.05)，見圖1。

圖1 兩組治療前后血清氨基酸比較

2.5 兩組治療前后血清肉堿比較 治療前兩組各項指標差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組血清游離肉堿、總肉堿均顯著升高且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)；治療后兩組酯酰肉堿/游離肉堿均顯著下降，且觀察組均顯著低于對照組(P<0.05)，見圖2。

2.6 兩組治療前后血鈣血磷變化比較 治療前兩組血鈣和血磷比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組血鈣有所上升，血磷有所下降，治療16周時兩組血鈣顯著高于治療前、血磷顯著低于治療前(P<0.05)，且治療16周時觀察組血鈣顯著高于對照組，血磷顯著低于對照組(P<0.05)，見圖3。

圖2 兩組治療前后血清肉堿比較

圖3 兩組治療前后血鈣血磷變化比較

2.7 兩組不良反應比較 治療期間，兩組均未發生藥物過敏、高鉀血癥、肝功能損害等嚴重不良反應。

3 討論

PEW是CKD患者在終末期常見并發癥，研究發現其實患者早在3期時已經開始出現明顯的營養不良，至終末期時合并PEW的發生率可高達75%[10]。在一項關于老年人血液透析死亡原因的分析中，發現PEW導致死亡的發生率為35%[11]。雖然維持性血液透析迅速發展，能有效延長患者的生存期，但長期血液透析不可避免地會加重患者營養不良。PEW臨床可見明顯體重下降、肌肉消耗增加、白蛋白下降，同時伴有肌肉萎縮、乏力等肌肉癥狀，會顯著加重ESRD患者的代謝紊亂，不僅嚴重影響生活質量，還會增加患者的死亡風險。關于PEW的臨床治療，目前以增加營養攝入和補充重組人促紅素改善貧血為主[12]，但療效有限，常難以達到目標血紅蛋白水平，因此本研究從祖國醫學角度出發，探究中醫手段對維持性血液透析患者PEW的改善作用。

PEW在祖國醫學中屬于“虛勞”、“水腫”范疇，臨床癥狀主要表現為腰膝酸軟、形體消瘦、食少納呆、倦怠乏力、肢體困重，病性屬正虛邪實，脾虛為主要病機：脾腎衰敗，氣血虧虛，邪實則主要表現為：濕、濁、痰、瘀。本研究納入脾虛濕濁證，在常規治療的基礎上給予健脾化濁膏方治療，結果發現治療后觀察組MQSGA評分以及食少納呆、惡心嘔吐、肢體困重、脘腹脹滿、口中黏膩癥狀評分均顯著下降且顯著低于對照組。MQSGA評分是評價病人營養狀態的常用量表，該結果說明健脾化濁膏方能顯著改善PEW營養不良和脾虛濕濁癥狀。進一步觀察生化指標和人體測量學指標發現，治療后觀察組白蛋白、血紅蛋白、轉鐵蛋白、瘦體重、TSF、上臂肌圍、提力均顯著提高且顯著高于對照組，說明觀察組患者的蛋白質消耗和肌肉癥狀得到了顯著改善。與林啟展等[13]研究結果相似。本方劑以人參、白術、茯苓為君藥，能補中益氣、健脾化濕；以山藥、蓮子肉為臣藥，益氣養陰，補脾肺腎，益腎固精；以蒼術、白扁豆、薏苡仁、藿香、佩蘭為佐藥，燥濕健脾，祛濕化濁；以甘草為使藥，健脾和中，調和諸藥。全方補中益氣，健脾行氣，化濁祛濕，能有效改善脾虛濕濁證患者的臨床癥狀，加強營養吸收，改善PEW癥狀[14]。

PEW患者最典型的癥狀就是進行性肌肉消耗：肌肉蛋白質合成減少，肌肉蛋白質分解增加，在肌肉組織蛋白質分解后由于透析氨基酸丟失嚴重，導致肝組織攝取合成減弱，即蛋白質合成減少，分解代謝遠遠強于合成代謝[15]。已有研究證實CKD患者存在氨基酸代謝異常[16]。還有研究發現，無論是低通量透析還是高通量透析，患者每次透析都會丟失4～10g氨基酸[17]。除了氨基酸丟失，還有研究發現肉堿代謝異常可能是引起患者肌肉癥狀的原因之一。肉堿在人體中有兩種形式：游離肉堿和酯酰肉堿，其中游離肉堿是其活性形態，主要參與脂肪代謝、能量代謝。Takashima等[18]研究發現血液透析會導致肉堿隨透析液丟失，引起血漿和骨骼肌中肉堿含量下降，出現肌肉酸痛、疲勞乏力等癥狀，嚴重時可能并發心肌病變。Zhu等[19]通過薈萃分析發現血漿游離肉堿水平與機體的貧血狀態呈負相關，貧血越嚴重，血漿游離肉堿水平越低，肌肉病變越嚴重，補充肉堿能有效改善上述癥狀。本研究結果顯示，治療后，觀察組總氨基酸、必需氨基酸、支鏈氨基酸及幾種代表性氨基酸的含量均顯著高于對照組，游離肉堿、總肉堿水平高于對照組，酯酰肉堿/游離肉堿比值顯著低于對照組，說明觀察組的氨基酸代謝失衡和肉堿代謝失衡得到了顯著改善。與柯應水等[20]研究結果一致。此外，對兩組患者血鈣和血磷的跟蹤發現經過16周治療，兩組的血鈣均顯著提高、血磷均顯著下降，且觀察組的改善優于對照組。分析認為ESRD患者對磷的排泄能力減弱會導致血磷升高，而腸道對鈣的吸收下降會導致血鈣下降，使多數患者呈現低鈣高磷血癥，嚴重時可能會進一步影響甲狀旁腺功能，健脾化濕能有效改善胃腸道功能，改善機體的營養狀態，有助于促進鈣磷平衡。

4 結論

健脾化濁膏方能顯著改善透析患者的PEW癥狀，改善營養不良,并增加血漿氨基酸和肉堿含量，安全有效，可在臨床推廣。