缺血性腦卒中患者睡眠質量、認知功能障礙與血清C-反應蛋白的相關性*

趙建云 杜維 王俊海

(國藥同煤總醫院神經內科，山西 大同 037000)

缺血性腦卒中是指各種腦血管病變所致腦部血液供應障礙、腦供血不足而導致的腦組織壞死，進而出現相應的神經功能缺損的臨床綜合征。缺血性腦卒中是一種常見病、多發病，占腦血管疾病的70%～80%，死亡率高達25%左右，且致殘率較高，70%的患者可伴有不同程度軀體功能障礙，也可引起認知功能障礙[1-2]。由于自身軀體疾病、心理暗示及環境等因素作用，腦卒中患者易產生失眠癥狀，睡眠障礙已成為腦卒中后常見并發癥之一，不僅阻礙患者神經功能恢復，且加重卒中的危險因素，甚至成為導致腦梗死或腦出血再發的誘因。相關資料顯示腦卒中失眠患者存在不同程度的認知功能損害[3-4]。腦卒中后認知功能障礙是血管性認知功能障礙的一種亞型，急性腦缺血可導致腔隙性梗死，導致皮質下缺血性血管病，主要表現為認知功能障礙、情緒障礙、大小便功能障礙等。相關資料顯示[5]，腦缺血病灶局部炎癥反應及機體全身炎癥反應可對缺血腦卒中早期神經功能惡化起促進作用，炎癥反應是缺血性腦卒中發病的一個重要危險因素。C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是機體非特異性炎性反應的敏感標志物之一，其水平在腦卒中急性期可反映腦組織缺血梗死后的急性炎癥反應。國外研究證實血清CRP水平還可反映與癡呆有關的腦血管疾病機制[6-7]。但目前臨床關于CRP與腦卒中認知功能、睡眠質量的關系研究并不多見，本研究旨在分析缺血性腦卒中患者睡眠質量、認知功能障礙與血清CRP的關系，為改善缺血性腦卒中患者預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月～2020年5月我院收治的急性缺血性腦卒中患者160例為研究對象，根據患者血清CRP水平分為觀察組(血清CRP增高組)和對照組(血清CRP正常組)，每組80例。納入標準：①所有患者均符合中華醫學會神經病學分會制定的關于缺血性腦卒中的診斷標準[8]。②經頭顱磁共振或CT確診為缺血性腦卒中的患者。③既往無器質性腦病史，生命體征平穩至少24 h。④卒中發病前無睡眠障礙、認知功能障礙。⑤患者及家屬均知情并簽署知情同意書。排除標準：①合并甲狀腺功能減退、顱腦外傷、帕金森等可導致認知異常的疾病。②多發性硬化、感染、中毒等引起腦白質病變者。③經影像學檢查發現嚴重腦萎縮的患者。④合并心、肺、肝、腎等嚴重軀體疾病史者。⑤既往有抑郁、焦慮等精神障礙者。⑥合并視力或聽力障礙，無法配合完成認知功能評估者。本研究經醫院倫理委員會審核通過。

1.2 方法

1.2.1 睡眠質量評分 ①Epwoeth嗜睡量表(Epwoeth sleeping scale，ESS)：該量表用來評估白天過度嗜睡狀態，總分24分，其中>16分提示有危險性的嗜睡，>11分表示過度嗜睡，>6分提示嗜睡。②失眠嚴重指數量表(Insomnia severity index scale，ISI)：該量表用于篩查是否失眠，評估患者睡眠障礙的性質和癥狀，包括7個條目，總分0～28分，其中22～28分為重度失眠，15～21分為中度失眠，8～14分為亞臨床失眠，0～7分為無臨床意義的失眠。③匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)：該量表用于評估患者最近1個月的睡眠質量，適用于睡眠障礙患者、精神障礙患者平均睡眠質量，由19個自評和5個他評條目構成，得分由睡眠質量、睡眠紊亂、睡眠潛伏期、睡眠持續性、睡眠效率、睡眠藥物、日間功能障礙各部分組成，總分0～21分，分數越高表示睡眠質量越差。

1.2.2 認知功能評分 蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MOCA)：該量表可評定許多不同的認知領域，包括視空間與執行功能、注意、語言、命名、抽象思維、記憶、定向力各項目，總分30分，≥26分為正常。簡易精神狀態檢查量表(Mini mental state examination scale，MMSE)：該量表可反應患者智力及認知功能缺損程度，包括記憶力、定向力、延遲回憶、計算力、語言能力五個項目，總分30分，≥27分為正常。

1.2.3 血清CRP檢測 所有患者均于入院后第二天抽取晨起空腹靜脈血5 mL，經3500 r/min離心15 min后分離血清，置于-80℃保存備用。采用酶聯免疫吸附法檢測血清CRP水平：取每孔中均加入50 μL緩沖液及標準品、樣本及對照品，加入50 μL檢測抗體后封板，輕輕震蕩后于室溫下培養2 h，吸棄以后再次洗板。完成后加入辣根過氧化物酶標記的鏈霉親和素，封板后輕輕震蕩，于室溫下培養45 min，去除液體后加入100 μLTMB顯色，于避光環境下培養20 min，加入終止液終止顯色反應，于波長450 nm處檢測其OD值。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 觀察組男53例，女27例，年齡58～90歲，平均(69.31±10.35)歲，腦梗死面積(2.11±1.03)cm2；對照組男50例，女30例，年齡55～94歲，平均(67.85±9.67)歲，腦梗死面積(2.15±0.85)cm2。兩組性別、年齡、腦梗死面積一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者睡眠相關量表評分比較 觀察組患者ESS、PSQI總分明顯高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)；在PSQI量表各項目中，觀察組睡眠紊亂、日間功能障礙評分明顯高于對照組，睡眠潛伏期、睡眠持續時間評分明顯低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.3 兩組患者認知功能評分比較 MOCA量表評分中，觀察組患者MOCA總分、視空間與執行功能、語言、抽象、記憶各項目評分明顯低于對照組(P<0.05)；在MMSE量表評分中，觀察組患者MMSE總分、計算力、延遲回憶、語言能力各項目評分明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者睡眠相關量表評分比較分)

表2 兩組患者認知功能評分比較分)

2.4 兩組患者血清CRP水平比較 觀察組患者血清CRP水平[(17.21±3.87)mg/L]明顯高于對照組[(1.16±0.54)mg/L]，差異具有統計學意義(P<0.01)。

2.5 缺血性腦卒中患者睡眠質量評分與血清CRP的相關性 觀察組患者ESS、PSQI總分及睡眠紊亂、日間功能障礙各項與血清CRP呈正相關(P<0.05)，睡眠潛伏期、睡眠持續性、睡眠效率與血清CRP呈負相關(P<0.05)。見表3。

2.6 缺血性腦卒中患者認知功能評分與血清CRP的相關性 觀察組患者MOCA量表總分、MMSE量表總分及各項目評分均與血清CRP呈負相關(P<0.05)。見表4。

表3 缺血性腦卒中患者睡眠質量評分與血清CRP的相關性

表4 缺血性腦卒中患者認知功能評分與血清CRP的相關性

3 討論

缺血性腦卒中的發生可破壞正常睡眠調節機制的完整性，其引起的睡眠障礙稱為器質性睡眠障礙，主要表現為失眠、過度睡眠、睡眠結構紊亂、夜間入睡后常伴有精神癥狀等，各癥狀可導致人體交感神經興奮性增加，引起血壓升高，導致再出血、再梗死的風險增大[9-10]。此外長期睡眠障礙可增加精神疾病、癡呆的發病率，導致認知功能障礙的發生。腦卒中后認知功能障礙屬于血管性認知功能障礙的一部分，包括記憶障礙、語言障礙、定向障礙、執行功能障礙等認知障礙，甚至產生癡呆[11-12]。認知功能障礙可導致患者與外界交流能力減退，影響臨床醫師對疾病的正確判斷和評價，增加治療難度；部分認知障礙患者可出現異常的精神行為癥狀，威脅患者生命。因此，應重視腦卒中后認知功能障礙患者，尋找可預測腦卒中認知功能障礙發生、發展的生物學標志物尤為重要。

既往CRP被認為是由肝臟合成的，但近年來有研究發現，CRP在腎臟、神經元及動脈粥樣硬化病變(血管平滑肌細胞)等中均可產生[13-14]。國外研究顯示[15]，急性缺血性卒中的病理基礎主要是頸動脈粥樣硬化，CRP可與脂蛋白結合激活補體系統，產生終末攻擊復合物造成血管內膜受損；此外CRP本身可促進單核細胞釋放組織炎癥，產生大量炎癥介質，釋放氧自由基，造成機體凝血-纖溶機制失衡，引起血管痙攣和不穩定斑塊脫落，增加腦血管缺血事件發生的危險。因此，CRP在急性缺血性腦卒中的發生發展中起著一定的作用[16]。當CRP等致炎細胞因子水平升高時會加重腦組織損害，還可直接對神經組織產生作用促進神經元損傷，并抑制神經元突觸產生長時程增強，進而導致學習記憶障礙。藺芳菊等[17]研究發現，腔隙性腦梗死合并認知功能障礙患者血清CRP水平明顯高于未合并認知功能障礙的患者，并證實高水平的CRP可增加認知功能障礙的風險。此外還有研究發現腦卒中腦組損傷后釋放的大量炎癥因子可能通過作用于睡眠-覺醒機制引起睡眠障礙[18]。但目前關于缺血性腦卒中患者血清CRP與睡眠障礙的關系鮮有研究。

既往研究認為，腦卒中是認知功能障礙的獨立危險因素，其中以缺血性腦卒中認知功能受損居多，而約有60%的認知功能障礙的患者存在不同程度睡眠障礙[19-20]。國外有學者通過研究發現[21]，血清CRP可通過誘導單核細胞趨化蛋白的產生和降低一氧化氮合酶的表達而損害腦血管的舒張功能，而受損的血管張力也會導致認知障礙。本研究結果顯示，觀察組患者ESS、PSQI總分、睡眠紊亂、日間功能紊亂各項評分明顯高于對照組，睡眠潛伏期、睡眠持續時間評分明顯低于對照組，通過Pearson相關性分析發現觀察組患者ESS、PSQI總分及睡眠紊亂、日間功能障礙各項與血清CRP呈正相關，睡眠潛伏期、睡眠持續性、睡眠效率與血清CRP呈負相關，提示血清CRP水平高的缺血性腦卒中患者睡眠紊亂程度較重。炎癥反應是機體內微循環針對損傷、感染做出的一種修復及保護反應，相關資料顯示，記憶力減退、認知障礙與炎癥細胞表達水平升高具有明顯相關性[22]。本研究結果與其一致。本研究對兩組患者認知功能分析結果顯示，觀察組患者MOCA總分、視空間與執行功能、語言、抽象、記憶各項目評分明顯低于對照組，MMSE總分、計算力、延遲回憶、語言能力各項目評分明顯低于對照組，通過Pearson相關性分析發現觀察組患者MOCA、MMSE量表總分及各項目評分均與血清CRP呈負相關，提示血清CRP水平高的缺血性腦卒中患者在認知功能障礙早期即可出現上述認知領域的損害，而在認知功能障礙較為嚴重階段可出現定向力、記憶力及命名力的損害。分析相關原因可能與腦卒中患者血腦屏障破壞相關，血管內皮功能障礙可導致血腦屏障功能障礙及通透性增加的情況，進而導致血液成分漏到血管周圍組織和腦實質內，發生腦卒中相關的病理生理改變；此外CRP可通過減少一氧化氮的產生，促進單核細胞的聚集，釋放自由基導致血管內皮功能失調，血管平滑肌失去彈性出現血管不規則收縮，并激活補體系統，導致腦血管大小的改變，破壞大腦額葉皮質下回路的完整性，加重腦組織缺氧進而導致腦白質病變，影響患者睡眠質量和認知功能；腦卒中后CRP升高也可能通過上述途徑抑制新生血管的形成，從而影響認知功能的恢復[23-25]。

4 結論

血清CRP水平與缺血性腦卒中患者睡眠質量與認知功能障礙具有明顯相關性，CRP水平越高患者認知功能障礙越嚴重，睡眠質量越低，可作為缺血性腦卒中患者疾病進程中的生物學標志物。