奧希替尼聯(lián)合培美曲塞加卡鉑治療晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的療效*

麻發(fā)強(qiáng) 陸方陽(yáng) 趙莉莉 廖光輝 楊杭麗

(貴州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸部腫瘤科，貴州 凱里 556000)

作為臨床上一種常見的肺部惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌(Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC)具有較高的發(fā)生率[1]，相關(guān)研究顯示，NSCLC發(fā)病率占肺癌的80%以上[2]。在治療方面，盡管目前較為可靠的方式為手術(shù)切除，然而，由于疾病早期缺乏典型的臨床表現(xiàn)，且NSCLC具有較高的侵襲率，病情復(fù)雜，60%以上患者在病情確診時(shí)已進(jìn)入晚期，此時(shí)病灶發(fā)生了轉(zhuǎn)移，已錯(cuò)失病灶切除的最佳時(shí)期，不適合采用手術(shù)治療[3-4]。臨床為使晚期患者生存質(zhì)量提高，生存時(shí)間延長(zhǎng)，目前主要采用綜合化療的方式，但由于化療有效率較低，僅約30%，且由于晚期患者體質(zhì)較差，對(duì)化療不良反應(yīng)無(wú)法耐受，進(jìn)而使化療無(wú)法滿足患者要求。相關(guān)研究顯示，作為一種抗葉酸藥物，培美曲塞+卡鉑能夠影響腫瘤細(xì)胞的正常代謝，可有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)形成，具有一定的治療效果[5]。隨著臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，分子靶向藥物能夠發(fā)揮出抗腫瘤作用，并成為臨床研究熱點(diǎn)，也是晚期NSCLC患者治療的重要選擇[6]。為研究分子靶向藥物的治療價(jià)值，本研究對(duì)我院收治的晚期NSCLC患者給予單用奧希替尼與培美曲塞+卡鉑及聯(lián)用治療，通過對(duì)比分析其臨床療效、治療前后免疫功能及不良反應(yīng)的影響，旨在為NSCLC治療提供科學(xué)選擇依據(jù)和新的治療措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月～2020年12月我院收治的晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者168例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為A組(奧希替尼組)、B組(培美曲塞+卡鉑組) 及聯(lián)合組(奧希替尼聯(lián)合培美曲塞+卡鉑組)，每組56例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合晚期非鱗狀NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。②經(jīng)臨床組織學(xué)或病理學(xué)證實(shí)為NSCLC。③無(wú)接受NSCLC全身性化療治療史。④依據(jù)實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria InSolid Tumors，RECIST)測(cè)定，患者存在≥1個(gè)的可測(cè)量病灶。⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過6個(gè)月。⑥TNM分期為晚期NSCLC，TNM分期主要為Ⅲa、Ⅲb與Ⅳ期。⑦組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)基因檢測(cè)曾有EGFR敏感突變。⑧患者對(duì)本研究知情，并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者。②合并心肝腎等臟器功能障礙者。③對(duì)本研究使用藥物存在過敏。④合并精神類疾病或交流障礙者。⑤合并骨髓造血功能異常者。⑥妊娠期或哺乳期女性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 3組患者在治療前1周均給予地塞米松(4.5 g/次，2次/d，口服)，維生素B12肌肉注射(1000 ug/次，1次/9周)與葉酸(400 ug/次，口服)等補(bǔ)充。A組只給予奧希替尼治療(AstraZeneca AB, 批號(hào)：H20170167)(80 mg/次，1次/d，口服)。B組給予培美曲塞(齊魯制藥有限公司，批號(hào)：20150516)+卡鉑(齊魯制藥有限公司，批號(hào)：H10920028)治療(培美曲塞:500 mg/m2，ivgtt, d1；卡鉑300 mg/m2，ivgtt. d2)。聯(lián)合組同時(shí)給予奧希替尼和培美曲塞+卡鉑治療(奧希替尼80 mg/次，1次/d，口服；培美曲塞:500 mg/m2，ivgtt, d1；卡鉑300 mg/m2，ivgtt， d2)。3組患者治療21 d為一個(gè)周期，均連續(xù)治療6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及判定療效 對(duì)3組患者進(jìn)行6個(gè)月時(shí)間隨訪并比較臨床治療療效、治療前后免疫功能相關(guān)指標(biāo)水平及不良反應(yīng)。

臨床療效根據(jù)RECIST判定[8]：①完全緩解(Com-plete Response，CR)：腫瘤病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物歸于正常水平。②部分緩解(Partial Response，PR)：腫瘤病灶體積縮小高于50%，腫瘤標(biāo)志物水平降低。③疾病穩(wěn)定(Stable Disease，SD)：腫瘤病灶體積縮小25%～50%。④疾病進(jìn)展(Progressive Disease，PD)：腫瘤病灶體積增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

免疫功能相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)：分別于治療前及治療后，對(duì)患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集外周靜脈血3～5 mL，經(jīng)離心后取上清液，采用流式細(xì)胞儀對(duì)患者相關(guān)指標(biāo)(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平進(jìn)行檢測(cè)。

依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)，根據(jù)嚴(yán)重程度分為0～Ⅳ級(jí)，其中患者不良反應(yīng)越嚴(yán)重其評(píng)價(jià)等級(jí)越高[9]。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料比較 3組患者性別、年齡、居住地、是否吸煙各指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組一般資料比較

2.2 3組患者臨床療效比較 聯(lián)合組疾病控制率均高于A組與B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而A、B兩組間比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，見表2。

2.3 3組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較 3組治療后與治療前相比，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均提高(P<0.05)，CD8+水平降低，其中聯(lián)合組上述各指標(biāo)改善程度較A、B組更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 3組患者臨床療效比較[n(×10-2)]

表3 3組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.4 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率與A組、B組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(×10-2)]

3 討論

近年來(lái)，肺癌的發(fā)生率及病死率隨著我國(guó)生存環(huán)境的改變以及人們生活方式、飲食習(xí)慣等的改變而呈逐年增加的趨勢(shì)，且其發(fā)生率已在惡性腫瘤中占據(jù)首位[10]。對(duì)于NSCLC的發(fā)生與發(fā)展，主要是由于受損局部細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)激性適應(yīng)而發(fā)生的惡性增殖，不但具有同質(zhì)性、生理性，同時(shí)還有異質(zhì)性、病理性[11]。對(duì)于該疾病而言，其發(fā)生存在隱匿性，且疾病易復(fù)發(fā)，多數(shù)患者經(jīng)臨床確診時(shí)其病情已處于中晚期[12]。對(duì)于NSCLC疾病而言，中老年為高發(fā)人群，與其他患者相比，其機(jī)體的免疫功能存在一定程度的下降，此外這一類患者很多并發(fā)有其他基礎(chǔ)疾病，對(duì)手術(shù)治療不耐受，使得其治療難度增加[13]。對(duì)于晚期NSCLC患者而言，臨床會(huì)出現(xiàn)不同癥狀，包括痰量增加、呼吸困難等，臨床若未對(duì)患者實(shí)施及時(shí)治療，則致使患者死亡的可能性很高[14-15]。由于晚期NSCLC患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療已不適合，而以放、化療為主的綜合治療則是目前臨床治療晚期NSCLC患者的主要手段。放、化療雖無(wú)法對(duì)患者癌癥進(jìn)行完全治愈，但能夠?qū)颊甙┘?xì)胞進(jìn)展進(jìn)行控制，有助于患者生存質(zhì)量的改善，對(duì)患者生存時(shí)間進(jìn)行延長(zhǎng)，通過實(shí)施放化療治療能夠使疾病緩解率高達(dá)40%以上，然而，頻繁的治療可導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐、血小板降低等[16]。因此，臨床需要對(duì)更為有效、安全的治療方案進(jìn)行不斷探求。

對(duì)于晚期非鱗狀NSCLC患者的治療藥物隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展而逐漸增多，其中培美曲塞作為一種新型多靶點(diǎn)抗葉酸化療藥物和卡鉑聯(lián)合使用在臨床上對(duì)多種腫瘤治療具有較好的療效[17]。該方案發(fā)揮抗腫瘤的作用主要是通過對(duì)細(xì)胞復(fù)制過程進(jìn)行干擾完成，具體對(duì)葉酸的代謝途徑進(jìn)行干擾。對(duì)葉酸代謝過程中的關(guān)鍵酶活性進(jìn)行多靶點(diǎn)抑制，降低了一些物質(zhì)的生物合成，包括嘌呤和胸腺嘧啶核苷，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA、RNA合成產(chǎn)生影響，使細(xì)胞增殖受到抑制[18]。有相關(guān)研究顯示，該方案在治療晚期非鱗狀NSCLC方面具有較好的療效，可使NSCLC患者的總生存得到顯著改善[19]。除放化療方法治療之外，有研究顯示，在ANSCLC患者臨床治療中，分子靶向治療的應(yīng)用也越來(lái)越多。分子靶向治療作為一種藥物治療方式，主要是一種針對(duì)腫瘤特有的和依賴的驅(qū)動(dòng)基因進(jìn)行打擊完成，其優(yōu)勢(shì)在于強(qiáng)針對(duì)性、確切的療效及較少的副作用[20]。此類治療的機(jī)制在于依據(jù)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞在生物學(xué)方面的不同進(jìn)行目的性地靶點(diǎn)根除，通過使腫瘤細(xì)胞誘發(fā)凋亡，腫瘤細(xì)胞增殖作用受到抑制，進(jìn)而使抗癌作用得以實(shí)現(xiàn)[21]。奧希替尼在對(duì)人類表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶活性進(jìn)行抑制的基礎(chǔ)上，起到對(duì)下游信號(hào)傳導(dǎo)阻斷的作用，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，進(jìn)而可以作為一種該疾病治療的輔助優(yōu)選藥物。相關(guān)研究顯示，奧希替尼聯(lián)合臨床放化療能夠使晚期NSCLC患者血清腫瘤標(biāo)志物水平降低，同時(shí)具有較高的安全性[22]。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，該藥物能夠使T790M突變陽(yáng)性晚期NSCLC的疾病控制率(DCR)、客觀緩解率(ORR)提高，使患者無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)延長(zhǎng)，進(jìn)而使生活質(zhì)量提高[23]。本研究通過對(duì)醫(yī)院收治的晚期非鱗狀NSCLC患者給予聯(lián)合應(yīng)用治療，結(jié)果顯示，在臨床療效方面，聯(lián)合組疾病控制率顯著高于另外兩組，表明三種藥物聯(lián)合用藥治療的效果更佳，分析原因可能在于三者聯(lián)用可產(chǎn)生一定協(xié)同作用，提高藥物單用治療作用；在免疫功能相關(guān)指標(biāo)方面，與治療前相比，三組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著提高，CD8+水平顯著降低，其中聯(lián)合組上述各指標(biāo)改善程度顯著優(yōu)于另外兩組，表明上述三種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療能夠顯著改善患者免疫功能，且作用更優(yōu)；在不良反應(yīng)方面，聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率與另兩組比較差異無(wú)顯著性，表明三種藥物聯(lián)合應(yīng)用并未明顯增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率，療效可靠。

4 結(jié)論

晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者給予奧希替尼聯(lián)合培美曲塞+卡鉑治療取得較好的臨床效果，能夠改善患者免疫功能且療效安全可靠，可在臨床推廣應(yīng)用。