牙膏及化妝品檢驗中標準物質及其儲備液的管理

劉 麗 王常禹 姜連閣 尋延濱 于 佳

(黑龍江省藥品檢驗檢測研究院，黑龍江 哈爾濱 150001)

在牙膏及化妝品檢驗檢測工作中，對標準物質和標準物質儲備液進行科學高效的管理至關重要，這主要源于三方面的原因：其一，色譜與光譜類大型儀器廣泛應用于牙膏及化妝品類產品的檢驗，并采用標準物質進行定性判定或定量計算，如果標準物質的保存條件不適宜或誤用過期標準物質[6]，會影響化合物的穩定性[1～5]和測定結果的量值溯源，可以說，標準物質是確保檢驗檢測數據準確的第一關。其二，標準物質通常價格高昂，僅規格為10mg、25mg或100mg的標準物質售價需要幾千甚至上萬元，一旦標準物質超過有效期卻尚未使用，會無形增加檢驗檢測的成本。其三，標準物質種類龐雜，對儲存環境的要求各異，在儲存和使用過程中需要考量其物理、化學及生物學特性，要科學管理標準物質，需要專業理論基礎、堅韌嚴謹的心態和思路手段的創新。

目前，針對標準物質的穩定性和管理狀況，有國內外專業人士從食品[3,5,11,12]、藥品[13,14]、生化藥[15]、NIBSC的生物制品[16]、環境[2]，化學分析實驗室[4,17]、歐盟標準物質[18]和美國化學藥品[19]等角度進行了分析，尚且沒有針對牙膏及化妝品領域標準物質的管理建議。在過往的培訓交流中，也感受到各級檢驗機構和企業化驗室對科學高效管理標準物質的渴求。筆者承擔標準物質管理工作，接收取用標準物質1000余種，在此將實踐摸索出的一套高效管理方法進行總結，以期標準物質管理者提供思路借鑒。文中的標準物質管理方式，也適用于食品與保健食品的檢驗等相近技術領域。

1 牙膏及化妝品檢驗用標準物質種類繁多、來源廣泛、性質各異

目前，我國現行有效的牙膏相關國家標準、輕工行業標準一共84部，其中：產品標準5部，全塑或鋁塑復合軟管等包裝材料質量標準2部，牙膏用原料質量標準24部，口腔清潔護理用品功效評價標準9部，牙膏測定方法類標準44部。在44部牙膏測定方法類標準中有42部標準采用了色譜或光譜類儀器，占比高達95%，涉及65種標準物質，可見標準物質對牙膏檢驗檢測工作至關重要。牙膏測定方法中常用標準物質的品種和數量見表1。

表1 牙膏測定方法中常用標準物質

目前，我國現行有效的化妝品相關國家標準、輕工行業標準共460部，結合國家《化妝品監督管理條例》、《化妝品安全技術規范(2022年版)》征求意見稿和《化妝品安全技術規范(2015年版)》的要求[7～9]，化妝品的測定成分主要包括化妝品準用組分、化妝品禁用組分、化妝品限用組分和化妝品禁限用植(動)物組分等四大類；涉及測定方法共104項，包括微生物檢驗方法6項、毒理學檢驗方法17項，人體安全性檢驗方法4項和理化檢驗方法77項(占比74%)；涉及目標組分共68類168種，包括化妝品禁用組分之防腐劑11類29種、防曬劑7類21種、著色劑2類17種和染發劑2類40種，化妝品禁用組分33類168種和化妝品限用組分13類13種等。分析表明，95%的化妝品理化檢驗方法、96%的化妝品準用組分和91%的化妝品禁限用組分采用色譜或光譜法進行檢驗，并需要以標準物質進行定性判定或定量計算。

表2 進口標準物質中的重要信息及英文表述

在標準物質生產商和來源方面，國際標準物質生產商主要有LGC(收購原Dr.Ehrenstorfer)、TRC、TLC、WITEGA、USP、CDN、ChromaDex和ANPEL等；國內標準物質生產商主要有中國檢驗檢測研究院、國家有色金屬及電子材料分析測試中心、中國計量科學研究院和山東省冶金科學研究院等。不同來源的進口標準物質，其資質證書對重要信息的表述也各有風格(見表2)，如需掌握更多的標準物質通用術語和定義，可參見國家計量技術規范 《標準物質通用術語和定義(JJF1005-2016)》[10]。

上述現狀表明，用于牙膏及化妝品檢驗檢測的標準物質種類繁多、來源廣泛、性質各異，為保障標準物質穩定性和檢驗結果準確性，對標準物質和儲備液進行科學管理十分必要，我們為此進行了積極的探索。

2 標準物質的管理

關于標準物質的管理流程，許多學者都有闡述，本研究不做贅述，重點分享以下兩點。

2.1 標準物質的分類原則

要實現標準物儲存得當、賬物相符、快速拿取，首先就要對其進行明確分類。根據實際工作領域的特點，可以按檢驗項目、儲存環境、產品類別和目標用途等某一因素進行分類，也可以同時兼顧多種因素進行分類。我們目前采用的分類方式，兼顧了檢驗項目、儲存環境、標準物質管理要求、品種占比和檢驗領域特點等因素，其一，先按儲存環境劃分為常溫儲存類、低溫冷藏類、低溫冷凍類；其二，考慮到毒、麻、精神類藥品執行“雙人雙鎖”管理要求，將毒麻類藥品標準物質與其他類標準物質分別管理并細分為：毒麻常溫類、毒麻冷藏類、毒麻冷凍類等標準物質；其三，考慮化妝品類檢驗領域實際特點，一個檢驗項目時常包含幾十種化合物成分，如兒童護膚品中36種抗感染成分、普魯卡因等7種成分禁用組分、禁用組分63種激素、甲基氯異噻唑啉酮等23種防腐劑、苯基苯并咪唑磺酸等15種防曬劑、鉛、砷、汞、鎘等4種重金屬、堿性橙31等7種著色劑等標準物質，在常溫儲存類、低溫冷藏類、低溫冷凍類儲藏區域中，按檢驗項目集中打包存放，方便化驗員一次性領取。此外，將尚在有效期內的標準物質與超過有效期的標準物質，放于不同的儲藏房間，對標準物質進行期間核查時，將超過有效期的標準物質立即取出，在其標準物質編號前+“K”后，立即轉移至科研用標準物質柜。將分類好的標準物質存放于統一的容器中，定位更加直觀。在選取標準物質分類儲藏的容器時，我們優先選擇了抽屜式元件盒，而舍棄了帶蓋式塑料盒，拿取更為方便。

2.2 標準物質的編號設計

在標準物質的管理中，編號設計思路要方便標準物質電子賬目統計、高效查找和編號追加，讓編號有足夠的擴展空間，新入庫標準物質不必打亂原有序號和原有分類。編號設計上，如預估每類標準物質未來少于1000種，則編號格式可設計為“類別 XXX”；若預估每類標準物質將多于1000種，則編號格式可設計為“類別 XXXX ”(見表3)。

表3 標準物質編號設計實例

2.3 儲藏環境、取用過程對標準物質與標準儲備液濃度的影響

有些標準物質成分對光照、溫度或濕度相對敏感，在保存和使用中其含量和純度會發生變化，對標準溶液的濃度產生影響。例如，我們通過繪制標準物質質控圖發現：①土霉素、金霉素和四環素類化合物，對溫度極為敏感。以色譜級甲醇為溶劑，配制成濃度為1.0mg/mL的土霉素、金霉素和四環素類標準儲備液，分別保存于三種溫度條件下，于-18℃冷凍儲存1個月內，液相色譜峰面積穩定；于4-6℃條件下冷藏2周，液相色譜峰面積下降20%；常溫保存1個星期，液相色譜峰面積損失50%，即含量減半；②在其他因素相同的前提下，以純化水為溶劑配制標準儲備液，土霉素、金霉素和四環素的含量衰減速度更快(與甲醇為溶劑相比)。③不同濃度的標準儲備液濃度衰減速度不同。通常儲備液濃度越高，含量越穩定，有效期相對越長。④硝基呋喃類標準物質對光照敏感，以基質加標的形式制作標準曲線，前處理中一旦光照較多，會因衍生化結果不理想影響結果準確性。為此，可使用避光鋁箔紙、黑色塑料布包裹樣品管，或用避光離心管稱量樣品。⑤國家監督抽檢任務中發現儲藏溫度和時間對亞硝酸鹽含量的測定影響較大。在冷藏12h或24h后，樣品中亞硝酸鹽含量逐漸上升，并隨儲藏時間持續增加，直至肉餡冷藏保存第7天后，肉制品中亞硝酸鹽含量不升反降。肉制品的檢驗檢測項目多達數十種，且前處理耗時較長，無法在1～2天內完成全項檢驗檢測，為提高檢驗檢測效率、避免稱量過程中引入污染，可采用集中預處理、集中稱量、粘貼唯一標識并立即冷藏/冷凍保存的方式(此法不適用于微生物檢驗檢測)。

3 標準物質儲備液的管理

在實際檢驗工作中，需要將標準物質配制成多種濃度的標準溶液，再上機測定。這就涉及標準儲備液的管理。如果能對標準儲備液進行質量管理、合理分裝，粘貼清晰簡潔的唯一性標識，在不同檢驗員或檢驗任務間實現共享和全流程溯源，將大大提高標準物質利用率。

3.1 專人負責、分區管理

標準物質貯備液應妥善管理，編號登記，粘貼規范統一的標識。毒、麻、精神藥品標準物質儲備液的使用及管理應實行專柜雙人雙鎖的管理方式。實驗室應按照標準物質的性質特點，依據相關標準、標準物質說明書等要求,設置合適的專用區域和設施保存，固定位置，便于取用，避免與普通試劑混放，防止污染或損壞，確保其完整性。

3.2 建立配制使用記錄

為此，我們建立了作業指導書《標準物質溶液配制、使用及管理規程》與《標準儲備液配制使用記錄》，記錄標準物質溯源信息、配制過程、取用過程和處置過程，相關管理記錄定期歸檔，按照相關法規規定的期限保存。配制記錄內容應包括：溶液名稱、編號、保存條件、濃度、介質、分裝數量、配制依據、配制過程、配制日期、有效期限、配制人及復核人；使用記錄內容應包括：使用日期、標準溶液外觀檢查、檢品編號、使用人等信息；廢棄處理記錄內容應包括：處理過程、處理人、復核人、處理日期等。

3.3 唯一性標識

標準物質貯備液配好后，應加貼規范統一的標簽，且標識明顯、清楚。其內容包括標準溶液名稱、溶液編號、濃度、配制日期、有效期限及配制人等。標準儲備液的編號可設計為：標準物質編號-8位配制日期(配制濃度)，標識前綴與標準物質共用同一編號，讓人對溶液成分和配制日期一目了然。如編號為LT 008的冷藏類標準物質，其儲備液編號為LT 008-20220101(1.00mg/mL)。

3.4 配制、使用與檢查

標準儲備液的配制應由兩名專業人員完成(配制人與復核人)，相關實驗人員對實驗中所用標準物質貯備液應及時登記配制、使用記錄。所使用的分析天平、移液管與容量瓶等量器需定期校準。冷藏冷凍保存的標準物質、標準儲備液與使用液，使用前應將溫度恢復至常溫。相關實驗人員每次取用前需確認標準物質儲備液與標準物質溶液是否處于有效期內、有無變色、沉淀、分層等現象。

使用后的標準物質貯備液應及時歸位。當檢測結果出現疑問時應核查所用標準溶液的配制和使用情況，必要時可重新配制并進行復測。同時，啟動糾正預防措施，核查是否對上次核查后的檢測結果造成影響。

標準物質貯備液超過有效期，或發現有異常、變質等情況時，應立即停止使用，及時報廢、銷毀。盛裝過標準物質貯備液和的容器需單獨清洗。

3.5 分裝與保存

應依據標準物質貯備液的相關性質，選擇適宜的分裝容器與保存條件。標準溶液存放的容器應符合規定，注意相溶性、吸附性、耐化學性、光穩定性和存放的環境溫度。需避光保存的要用黑紙包裹或貯于棕色容器中，需密封的用石蠟覆蓋后存放于干燥陰涼處，需低溫保存的應存放在冷藏室中。對不穩定、易分解的標準物質必須格外關注其存放條件的變化，防止其性能發生變化。初期分裝，有利于保持標準儲備液穩定性和有效期，如配制濃度為1.00mg/mL的標準儲備液100mL，一次性分裝于8支離心管(每管約13毫升)，于最適環境下保存，每次實驗僅取1支，可減少開蓋或反復凍融過程對化合物含量的影響。

3.6 標準溶液參考有效期

國標中有明確規定的，按國標規定執行；國標中未明確規定的，可通過持續監測標準溶液中目標成分含量并繪制質控圖，或參照以下原則確定有效期。

3.6.1 農藥獸藥標準溶液

用于殘留檢測的標準溶液一般配制成較高濃度的儲備液，保存在0℃～5℃的冰箱中。濃度為0.5 mg/mL～1 mg/mL的標準儲備液，有效期為6個月；濃度為0.1mg/mL～0.5mg/mL的標準儲備液，有效期為3個月；稀釋成濃度為0.5μg/mL～1μg/mL或適當濃度的標準工作液，有效期為2～3周。

3.6.2 元素標準溶液

元素標準溶液一般配制成濃度為100μg/mL的標準儲備液，保存在0℃～5℃的冰箱中，有效期為6個月；稀釋成濃度為1μg/mL～10μg/mL或適當濃度的標準工作液，保存在0℃～5℃的冰箱中，有效期為1個月。

3.6.3 添加劑類標準溶液

添加劑類或者非法添加類標準物質，一般配制成濃度為0.5mg/mL～1mg/mL的儲備液，保存在0℃～5℃的冰箱中，有效期為6個月～12個月；濃度為0.1mg/mL～0.5mg/mL的標準儲備液，有效期為3個月～6個月。抗氧化劑等個別種類添加劑其標準物質需要避光保存。

3.6.4 不穩定的標準溶液

不穩定的標準溶液(如甲醛、二氧化硫等)，只能臨用時配制并現標定，也可通過對規定環境下保存的不同濃度水平標準溶液的特性值進行持續測定來確定各濃度水平標準溶液的有效期。

4 如何節約標準物質資源與經濟成本

考慮進口標準物質的采購貨期較長，需要6～8周甚至更長時間，為確保檢驗檢測時限，大型檢驗檢測機構通常提前儲備幾十種甚至數百種標準物質，為避免資源浪費和經濟損失，對即將超過有效期的進口標準物質，可向供貨商索要新版資質證書，原批號標準物質繼續使用。在科研工作中，為節約成本，也可將以往檢驗檢測過程中發現的陽性樣品，制成含量穩定的質控樣品，與有權威資質證書的標準物質進行含量比對，在保證量值溯源的前提下，以含量準確的質控樣品作為對照品進行實驗和結果計算。

5 引入信息化手段搭建標準物質統一管理平臺

目前，標準物質來源廣泛、進口標準物質資質證書下載途徑分散不便、大量國產標準物質無有效期信息，必須在采購平臺定期查詢“標準物質過期公告”，才能確定國產標準物質的有效期，為此提出如下建議引入信息化手段，針對牙膏及化妝品領域搭建標準物質統一管理平臺：①將中國境內銷售的所有國產標準品、進口標準品、質控樣、能力驗證樣品等標準物質納入平臺統一管理，建立標準物質信息追溯與信息共享系統；②借鑒二維碼設計思路，為標準物質自動生成統一溯源碼，鏈接標準物質資質證書中名稱、分子量、純度、批號、有效期、規格、溶劑等涉及量值溯源的關鍵信息；③增加標準物質統一溯源碼的自動生成和一鍵打印功能，方便標準物質供貨企業打印、加貼于產品外包裝上；④將標準物質統一管理平臺結合微信小程序與短信提醒功能，“掃一掃”即可追溯來源，實現標準物質資質證書的一鍵下載、標準物質的一鍵申購與一鍵入庫、鄰近有效期時對客戶提供短信提醒等功能；⑤開發標準物質二維碼掃碼槍，減少標準物質入庫登記、取用登記的手工謄抄，從而減少信息誤錄的風險；⑥創建能力驗證申報系統，將國內外能力驗證項目申報入口，接入標準物質統一管理平臺，方便檢驗機構及企業化驗室整合能力驗證工作，實現能力驗證樣品一站式申請、能力驗證結果一站式報送、能力驗證歷史大數據自動統計等功能，為提升國內檢驗技術水平增加渠道支撐;⑦當前，有些省市級檢驗檢測機構，已采用Lims數據上報系統填報檢驗檢測數據，并將標準物質管理和取用過程納入其中，建議將標準物質統一管理平臺與檢驗檢測機構Lims數據上報系統的鏈接，實現信息互通互聯、快捷導入標準物質的量值溯源信息，從而進一步提升標準物質的管理效率。

6 結語

標準物質科學高效管理任重而道遠，需要創新思維驅動加持。希望在檢驗機構、科研院所和企業的共同的努力下，涌現更新更實用的系統化管理模式，推動國內標準物質生產與應用工作邁上新的臺階。