胰島素治療在老年2型糖尿病患者長期血糖控制、糖化血紅蛋白變異性中的作用

方福生，王 寧，劉星宇，閆雙通，李春霖，田 慧（.解放軍總醫院第二醫學中心保健一科，北京 00853；.解放軍總醫院第二醫學中心內分泌科，北京 00853）

糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）是評價糖尿病血糖控制的“金標準”[1]。英國前瞻性糖尿病研究發現HbA1c水平越高，糖尿病慢性并發癥發生風險越大[2]。胰島素分泌相對不足是2型糖尿病的發病機制之一。當胰島β細胞功能逐漸衰退時，應用外源性胰島素補充治療是必要的手段[3]。胰島素是目前降糖作用最強的藥物，特別是在糖尿病病程較長時，胰島素治療可能是最主要、甚至是必需的措施[4]。啟動胰島素治療的主要目的是促進血糖控制達標，然而對于臨床上應用胰島素治療的2型糖尿病患者長期隨訪期間血糖控制、血糖波動的現狀，目前尚不清楚。本研究通過對老年男性2型糖尿病患者進行隨訪觀察，探討胰島素治療在老年男性2型糖尿病患者隨訪期間血糖控制、血糖波動中的作用。

1 資料與方法

1.1 資料

對2007年1月 – 2011年1月在我院住院的200例老年男性2型糖尿病患者進行回顧性調查，并長期隨訪。納入標準：①老年人（年齡≥60歲）；②男性；③確診2型糖尿病。排除標準：①糖尿病酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態；②1個月內有手術、外傷、感染及其他應激狀態。本研究得到解放軍總醫院倫理委員會批準（批文號：S2015-038-01），研究方案符合《赫爾辛基宣言》。

1.2 方法

制定統一調查表，對納入患者進行回顧性調查，登記人口學資料包括年齡、身高、體重、BMI、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）等，采集臨床資料包括糖尿病病程、糖尿病治療方案、既往病史等，收集檢驗結果包括空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2 hour-postprandial blood glucose，2hPBG）、HbA1c、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）等。采用美敦力公司動態血糖檢測儀（MMT-7102）對受試者進行連續3 d血糖監測，取監測期間第2天0：00 –第3天24：00的48 h數據進行統計分析。計算平均血糖（mean blood glucose，MBG）、平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursion，MAGE）、血糖標準差（standard deviation of blood glucose，SDBG）、低血糖指數（low blood glucose index，LBGI）。根據基線時是否應用胰島素治療分為胰島素治療組、非胰島素治療組。胰島素治療方案包括基礎胰島素、預混胰島素、胰島素強化治療。對所有受試者進行長期隨訪觀察，平均隨訪12.5年，未進行任何干預，受試者在醫療機構接受常規醫療服務，收集診療過程中檢測的HbA1c，所有數據經電子病歷系統證實，隨訪至2021年11月，隨訪期間90例（45.0%）死亡、7例（3.5%）失訪。計算每位受試者HbA1c（含基線HbA1c）的均值、標準差、變異系數。應用HbA1c均值評估長期血糖控制、HbA1c變異系數評估HbA1c變異性。FPG、2hPBG采用葡萄糖氧化酶法（全自動生化儀）測定，HbA1c采用高效液相色譜分析法（Variant Ⅱ檢測儀，美國Bio-Rad公司）測定。

1.3 診斷標準

根據1999年世界衛生組織診斷標準確診2型糖尿病[5]。參考2022年版中國老年2型糖尿病防治臨床指南[6]，以隨訪期間HbA1c均值< 7.0%作為老年2型糖尿病長期血糖控制達標的判定標準。

1.4 統計學分析

應用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，兩組間計量資料比較采用t檢驗。計數資料用例數（%）表示，比較采用χ2檢驗。胰島素治療與血糖控制指標的單因素相關性分析采用Spearman相關分析。以長期隨訪期間HbA1c均值、HbA1c變異系數為因變量，應用非條件多因素Logistic回歸分析胰島素治療與長期隨訪期間血糖控制、血糖波動指標的相關性，P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

共納入老年男性2型糖尿病患者200例，研究對象的基線資料見表1，胰島素治療組的年齡、糖尿病病程、2hPBG、HbA1c、MBG、MAGE、SDBG、TG顯著高于非胰島素治療組（P < 0.05），磺脲類藥物治療的比例低于非胰島素治療組（P < 0.001），其余指標無明顯差異。

表1 患者基線資料Tab 1 Baseline data of patients

2.2 長期隨訪期間血糖控制、HbA1c變異性的差異

比較兩組長期隨訪期間HbA1c控制達標率的差異，胰島素治療組隨訪期間血糖控制達標率為39.13%（36/92），顯著低于非胰島素治療組的65.74%（71/108，P < 0.001）。兩組隨訪期間平均每年HbA1c檢測次數無明顯差異。比較兩組長期隨訪期間血糖控制、HbA1c變異性的差異，胰島素治療組隨訪期間HbA1c均值明顯高于非胰島素治療組，兩組間HbA1c標準差、HbA1c變異系數無明顯差異。見表2。

表2 兩組長期隨訪期間血糖控制、血糖波動的差異Tab 2 Differences of long-term glycemic control and glycemic variability between two groups

2.3 胰島素治療與長期隨訪期間血糖控制、血糖波動的單因素相關分析

對胰島素治療與長期隨訪期間血糖控制、HbA1c變異性的相關性進行單因素Spearman分析，結果顯示胰島素治療與長期隨訪期間HbA1c均值、HbA1c標準差相關，與平均每年HbA1c檢測次數、HbA1c變異系數無關。見表3。

表3 胰島素治療與長期隨訪期間血糖控制、血糖波動的單因素相關分析Tab 3 Spearman correlate analysis of glycemic control, glycemic variability and insulin therapy during long-term follow-up

2.4 胰島素治療與長期隨訪期間血糖控制、血糖波動的多因素回歸分析

分別以長期隨訪期間HbA1c均值（HbA1c≥7.0%= 1，HbA1c < 7.0% = 0）、HbA1c變異系數（Q4 = 1，Q1 ～Q3 = 0）為因變量，以基線時年齡、BMI、糖尿病病程、FPG、MAGE、LBGI、雙胍類藥物治療（應用雙胍類藥物治療= 1，未應用= 0）、磺脲類藥物治療（應用磺脲類藥物治療= 1，未應用= 0）、格列奈類藥物治療（應用格列奈類藥物治療= 1，未應用= 0）、胰島素治療（應用胰島素治療= 1，未應用= 0）為自變量，應用非條件多因素Logistic回歸分析顯示，在調整相關混淆因素后，結果顯示胰島素治療是老年男性2型糖尿病長期隨訪期間HbA1c均值的獨立相關因素（OR =3.23，95%CI：1.33 ～ 7.85，P = 0.010），而與HbA1c變異系數無關，見表4。

表4 胰島素治療與長期隨訪期間血糖控制、血糖波動的多因素回歸分析Tab 4 Multivariate Logistic regression analysis of glycemic control, glycemic variability and insulin therapy during longterm follow-up

3 討論

本研究發現，與非胰島素治療組比較，胰島素治療組長期隨訪期間HbA1c水平升高、HbA1c變異性無明顯差異。胰島素治療是老年男性2型糖尿病長期HbA1c水平的獨立相關因素，但是與長期血糖波動無關。胰島素治療既是控制高血糖的重要手段，也可能是此后血糖控制達標率下降的相關因素。本研究為臨床上應用胰島素治療提供更多證據。

胰島素治療可有效改善血糖，51.94%的住院老年糖尿病患者使用胰島素治療[7]。預混胰島素是目前中國2型糖尿病患者最常用的胰島素起始治療方案[8]。一項多中心隨機對照研究發現門冬胰島素30注射液治療24周可顯著降低HbA1c水平[9]。一項研究[10]納入552例口服降糖藥治療不達標的2型糖尿病患者，比較患者主導甘精胰島素劑量調整與醫生主導劑量調整的差異，結果發現兩組間療效、安全性均無明顯差異[10]。然而，臨床在啟動胰島素治療后，對患者血糖控制達標狀況調查的研究較少。2009年中國成人2型糖尿病血糖達標狀況調查發現[11]，應用胰島素治療的2型糖尿病患者血糖控制達標率為27.2%，顯著低于單純口服降糖藥治療的達標率（40.0%）。本研究與該研究結果一致，發現胰島素治療組長期隨訪期間血糖控制達標率低于非胰島素治療組。其原因可能為：糖尿病病程是血糖控制達標的重要影響因素，胰島素治療組糖尿病病程更長，胰島β細胞功能更差，血糖控制達標難度更大，故HbA1c水平更高。低血糖是胰島素治療最常見的不良反應，本研究中胰島素治療組的低血糖指數與非胰島素治療組無差異，單因素相關分析也提示胰島素治療與低血糖指數無關，提示胰島素治療并未增加患者低血糖風險，這可能是HbA1c變異性無明顯增加的主要原因。由于兼顧低血糖風險，或者出于對低血糖的恐懼，可能導致胰島素治療不充分，這也是胰島素治療組HbA1c水平更高的原因[12]。

此外，本研究中胰島素治療組患者年齡更大，病情更復雜，合并癥及并發癥更多，HbA1c控制目標不宜過于嚴格，導致HbA1c水平更高。更為重要的是，啟動胰島素治療多繼于生活方式聯合口服降糖藥物干預失敗[13]，這部分2型糖尿病患者，在應用胰島素治療前，已經比其它2型糖尿病患者基礎更差，即使啟動胰島素治療，也很難比其它患者實現更有效的血糖控制。本研究結果顯示在調整年齡、糖尿病病程、低血糖風險、血糖波動等諸多混淆因素后，胰島素治療仍然是長期血糖控制達標率下降的獨立相關因素，即胰島素治療本身與長期隨訪期間HbA1c水平升高相關，這需要在老年2型糖尿病治療過程中加以重視。然而由于本研究的樣本量較少，研究結果存在一定的局限性，需要大樣本臨床研究證實。

綜上，本研究通過對老年男性2型糖尿病患者進行長期隨訪觀察，發現胰島素治療組HbA1c均值升高，HbA1c變異性無明顯變化，這是目前臨床上應用胰島素治療的老年2型糖尿病患者長期血糖管理的現狀，在以后糖尿病治療過程中應引起重視，進一步優化該類患者的長期血糖管理。