中醫藥改善類風濕關節炎血瘀證的研究進展

王帆帆　劉健　方妍妍　文建庭　賀明玉　韓琦　李旭

【摘 要】 目前研究表明，類風濕關節炎患者血液普遍存在高凝狀態，這種高凝狀態類似于中醫的“瘀血”，而“瘀血”又貫穿于痹證的始終。中醫藥可以有效改善血瘀狀態，提高臨床療效。論述“血瘀”在類風濕關節炎中的重要作用，以及西醫學對“血瘀證”的研究，并對中醫藥治療類風濕關節炎血瘀證的研究進展做一綜述。

【關鍵詞】 類風濕關節炎；中醫藥；血瘀證；研究進展；綜述

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關節炎為主要特征的自身免疫病，基本病理變化是致炎細胞因子和炎癥介質等導致的關節滑膜慢性炎癥、血管翳形成以及軟骨破壞［1］。臨床常見關節晨僵、腫脹、疼痛等癥狀，嚴重者可導致關節畸形和功能喪失［2］。RA屬中醫學“痹證”范疇，現在多數中醫學者將其稱為“尪痹”。在辨證論治過程中，“瘀血”是一種重要的病理因素和致病產物，且貫穿病程始終。“血瘀證”是痹證常見的證候之一。現代研究表明，RA患者血液中存在著凝血纖溶指標的病理改變，臨床上表現為一種高凝狀態［3-5］，而此正是中醫學“瘀血”形成的原因。本文從歷代醫家對痹證與血瘀的認識，結合西醫學研究，對中醫藥治療RA血瘀證的相關進展做一綜述。

1 血瘀在RA中的重要作用

1.1 歷史源流 RA最早見于《黃帝內經》，《素問·痹論篇》曰：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也。”《金匱翼》曰：“行痹者，風氣勝也。風之氣善行而數變，故其癥上下左右，無所留止，隨期所至，血氣不通而為痹也。”《類證治裁》曰：“諸痹，風寒濕三氣雜合，而犯其經絡之陰也。風多則引注，寒多則掣痛，濕多則重著，良由營衛先虛，腠理不密，風寒濕乘虛內襲，正氣為邪氣所阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝澀，久而成痹。”《血證論·痹痛》中提出：“虛人感受外風，客于脈分，則為血痹。”“失血家血脈既虛，往往感受外風，發為痹痛，或游走不定，或滯著一處。”可見，痹證是正虛衛外不固，且外感風、寒、濕之邪，氣血凝滯，血行不暢而致。

1.2 病因病機 痹證病因有內外之分，內因是正氣不足，外因包括風、寒、濕、熱邪等的侵襲，無論是內因還是外因均與血瘀密切相關。寒性凝滯，寒邪侵犯經脈，則經脈收引，血液凝滯，從而導致血瘀。如《素問·調經論篇》曰：“血氣者，喜溫而惡寒，寒則泣不能流，溫則消而去之。”濕為陰邪，其性黏滯，濕邪聚集，日久生痰，痰阻經絡，則氣血運行不暢而致血瘀。痰瘀互結，痹阻經絡，使病情反復發作，纏綿難愈。熱邪循經入血，熱盛傷津耗液，導致血液粘稠凝滯，瘀阻經脈。王清任《醫林改錯》曰：“血受熱則煎熬成塊。”熱邪可致瘀，血瘀又可與熱邪互結成瘀熱，瘀熱阻絡則見關節紅腫疼痛。血隨氣行，正氣不足，則血液運行不暢，從而導致血瘀。《醫林改錯》曰：“元氣既虛，必不能達血管，血管無力，血必停留而瘀。”且久病必虛，久病必瘀，此時，臟腑虛損于內，風、寒、濕、熱、瘀血等邪凝于內，《素問·痹論篇》曰：“病久入深，榮衛之行澀，經絡時疏，故不通。”綜上，多數醫家認為痹證與血瘀密切相關。

2 西醫學對血瘀證的研究

西醫學認為，RA患者體內存在血小板和凝血纖溶指標的改變，呈現血液高凝狀態，臨床表現為血瘀證（關節疼痛、僵硬、唇紫、舌紅或伴有瘀斑）。凝血纖溶指標主要包括D-二聚體（DD）、纖維蛋白原（FIB）。從西醫學角度看，血瘀證與機體血液流變學改變及微循環障礙密切相關，主要表現為血液“濃、黏、凝、聚”狀態，可造成高血壓、高血脂、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腫瘤等嚴重疾病［6］。

2.1 血小板與血瘀證 血小板是血液中的重要成分之一，在炎癥反應、血栓及凝血形成等生理和病理過程中有重要作用［7］。有研究發現，血小板計數（PLT）升高是RA的主要特征之一，RA患者的PLT水平顯著高于正常人［8-9］，與免疫、炎癥、代謝等指標共同參與RA的發病［10］。血小板參數異常，與ESR、C反應蛋白、免疫球蛋白A、類風濕因子等臨床指標有關，活動期RA患者的血小板參數與關節腫痛、肌膚甲錯、舌體出現瘀斑等癥狀顯著相關［11］。血小板的活化產物血小板激活因子（PAF）是一種磷脂起源的炎癥介質，在許多疾病發展過程中扮演重要角色［12］；PAF可增加血管的通透性，促進白細胞聚集和黏著以及趨化作用，在RA中對炎性細胞在關節部位的浸潤發揮重要作用，且能誘導血小板聚集，與機體血瘀狀態的發生密切相關［13］。

2.2 凝血-纖溶指標與血瘀證 人體纖溶系統對保持血管壁的正常通透性、維持血液的流動狀態和組織修復起著重要作用。DD水平升高說明體內存在高凝狀態和繼發性纖溶蛋白溶解亢進，DD可作為體內高凝狀態和血栓形成的高度敏感性指標［14］。RA患者體內的促炎因子包括腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL-1、IL-6）等水平的升高以及免疫復合物的沉積，可以通過激活內皮細胞，增強組織因子的表達，從而引起凝血及纖溶系統的激活，進而引起DD水平升高［15］。董亮等［16］研究認為，DD可作為判斷RA疾病活動度的重要指標，而炎性反應引起的凝血纖溶系統亢進是導致RA患者DD升高的主要原因。蔣廣恩等［17］研究發現，DD濃度升高，提示機體凝血-纖溶系統功能異常，與體內血瘀狀態密切相關。

FIB是一種由肝臟合成的蛋白質，可使機體血小板聚集，誘發紅細胞黏附及血栓形成，FIB升高提示人體為高凝狀態［18］。陸學丹等［19］研究發現，疾病活動度較高的RA患者體內血清DD及FIB濃度高于正常組，是因為高活動組RA患者關節內炎癥反應較嚴重，而關節內炎癥又可以通過誘發凝血酶原、FIB等血漿成分進入到關節腔內，在關節腔內炎癥因子誘導下活化，從而引發凝血反應；且發現RA活動性與炎癥反應呈正相關，活動性越高，炎癥反應越重，同時炎癥反應又可通過刺激肝臟合成大量FIB，而FIB又可進一步參與激活凝血-纖溶系統，形成惡性循環。

2.3 血液流變學與血瘀證 血液流變學是研究人體血液循環和微循環，研究血液流量、流動性和凝固性，血液有效成分的黏滯性和變形性以及血管彈性的科學。RA與血液流變學之間關系密切［20］，血流異常是瘀血證實質的重要組成部分，臨床上采用活血化瘀法治療。活血化瘀法可以擴張血管口徑，加速血流，血流量增加從而改善血液循環，降低血液黏稠度，消除水腫和滲出等，同時活血化瘀藥能夠通過對成纖維細胞等細胞成分、酸性黏多糖等基質成分、膠原纖維成分的影響及促進膠原的分解，抑制膠原的合成等作用，促使局部結締組織發生改變，從而使得發生透明樣變的膠原纖維松化和恢復正常［21］。

3 中醫藥對RA血瘀證及相關指標（DD、FIB、PLT）的作用

3.1 中藥內服

3.1.1 單方——蘄蛇 劉濱等［22］將60例RA患者隨機分為來氟米特組和蘄蛇組，每組30例，治療1個月后發現，蘄蛇組在關節活動指標、免疫指標、凝血指標、臨床癥狀指標及DAS28評分方面較治療前均有明顯改善，尤其在凝血指標、癥狀指標改善方面明顯優于來氟米特組，故認為蘄蛇是從免疫調節、抗凝活血方面改善RA的活動性。

3.1.2 中藥復方

3.1.2.1 新風膠囊 章平衡等［23］研究新風膠囊對RA高凝狀態的影響，結果發現，新風膠囊（黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣）組RA患者的DD、FIB、PLT水平明顯降低，且在改善患者關節疼痛、腫脹、壓痛、晨僵等方面明顯優于對照組。新風膠囊可能通過降低RA患者外周血細胞因子水平并抑制核轉錄因子-κB的活化，從而改善血液高凝狀態。汪元等［24］研究發現，新風膠囊可以通過降低RA患者體內PLT、FIB及DD等指標，改善RA患者的凝血功能，從而減輕瘀血阻絡證候，故認為新風膠囊是改善RA患者關節癥狀的有效藥物。

3.1.2.2 皂芥二陳湯 李樹崗等［25］研究發現，痰瘀痹阻型RA患者血清中IL-33、DD等含量異常升高，單純使用來氟米特的對照組指標改善不明顯，而皂芥二陳湯（皂角、白芥子、土貝母、膽南星、莪術、僵蠶、牡丹皮、秦艽、鱉甲、山慈菇、生龍骨、生牡蠣、姜半夏、白茯苓、陳皮、甘草）聯合來氟米特共同干預，各指標水平明顯降低，說明皂芥二陳湯有利于改善患者的凝血功能，控制病情進展。

3.1.2.3 活血化瘀方 田新瑋等［26］研究發現，活血化瘀方（透骨草、伸筋草、雞血藤、威靈仙、羌活、秦艽、桂枝、獨活、當歸、延胡索、地龍、川芎、乳香、沒藥、甘草）通過降低RA患者體內FIB、DD水平改善RA患者的凝血功能異常，從而改善血瘀癥狀。

3.1.2.4 獨活寄生湯 王國芬等［27］觀察對照組采用雷公藤多苷片口服，觀察組聯合應用獨活寄生湯（獨活、桑寄生、茯苓、秦艽、當歸、白芍、地黃、杜仲、防風、牛膝、川芎、細辛、甘草）加減治療RA，結果，2組DD、FIB、PT值均較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組。獨活寄生湯輔助治療活動期RA患者可以改善血清基質金屬蛋白酶-2、炎性細胞因子和凝血功能，從而提高臨床療效。

3.1.2.5 雙合湯 張翠霞等［28］將90例急性發作期（痰瘀痹阻證）RA患者隨機分為對照組（甲氨蝶呤）和觀察組［甲氨蝶呤 + 雙合湯（白芍、桃仁、紅花、當歸、川芎、地黃、芍藥、陳皮、半夏、茯苓、陳皮、白芥子、甘草）］，每組45例。結果觀察組ESR、RF及證候評分明顯低于對照組，血瘀狀態指標PAF、PAF-AH、PLT改善均明顯優于對照組，說明雙合湯能有效改善患者的血瘀狀態。

3.2 中醫外治

3.2.1 紅花注射液 任占芬等［29］采用紅花注射液（主要有效成分為紅花素、紅花醌苷、新紅花素、紅花黃色素）治療RA患者，能夠有效降低患者體內FIB、DD水平，有效改善活動期RA患者的炎癥水平以及凝血功能，緩解關節疼痛，改善血瘀證。

3.2.2 針 刺 朱艷等［30］觀察針刺配合西藥治療RA患者的臨床療效及對血瘀狀態的影響，將56例RA患者隨機分為觀察組和對照組，每組28例。對照組予以布洛芬緩釋片、甲氨蝶呤片及葉酸片治療，觀察組在對照組的基礎上采用針刺療法，取脾俞、肝俞、腎俞、合谷、曲池、足三里為主穴加局部阿是穴。治療后發現，2組患者治療后RF、ESR、DD、PLT水平及癥狀分級量化評分較治療前均有明顯改善，觀察組較對照組在關節刺痛、舌質、唇色以及皮下瘀斑等方面改善更為明顯。認為針刺治療RA能夠臨床療效，改善血瘀狀態。

4 小結與展望

從臨床上看，RA患者的關節重著、腫脹、疼痛、麻木、屈伸不利等均與血瘀有關，是中醫血瘀證本質的重要表現。RA患者病程越長，病變程度越深，血瘀癥狀越明顯，出現關節滑膜間質大量細胞異常增生，侵入關節腔，侵蝕關節軟骨，從而出現關節畸形和功能喪失。這與中醫學“久病必瘀”的觀點相符。另外，現代研究表明，體內炎癥能夠激活機體凝血纖溶系統，DD、FIB和PLT水平的升高，出現高凝狀態，臨床表現為血瘀證，故明確患者的高凝狀態對指導RA治療具有重要價值。目前臨床上常用非甾體抗炎藥、甲氨蝶呤、來氟米特等治療RA，雖然可以改善病情，但對RA的血瘀狀態影響較小，且具有消化道損傷、肝毒性、腎損傷等不良反應，臨床應用受到很大限制［31］。中醫藥顯示了較好的抗凝血療效，現代藥理學研究表明，活血化瘀類中藥能夠有效改善血液高凝、高黏、高聚狀態［32］。下一步將從網絡藥理學和分子對接的角度研究中醫藥治療RA血瘀證的作用機制，以及中醫藥改善RA血瘀證基因的表達與調控。

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收稿日期：2022-05-18；修回日期：2022-06-25