炎癥性腸病患者硫唑嘌呤相關(guān)不良反應(yīng)的調(diào)查研究

過(guò)文昊 黃益彪 曹倩

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease,IBD）是一種需終身治療的慢性疾病。臨床上，硫唑嘌呤（azathioprine,AZA）是IBD患者常用的免疫抑制劑。近年來(lái)，AZA被指南推薦用于中重度IBD患者的維持治療[1]。1994至2015年，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院IBD中心每年新診斷IBD患者中AZA使用比例逐年升高，從最初的0%升高到50%，且這一比例每年還在上升。AZA相關(guān)不良反應(yīng)是停用AZA的主要原因。在西方國(guó)家，大量關(guān)于IBD患者使用AZA后出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率、種類、發(fā)生時(shí)間及轉(zhuǎn)歸情況的研究已被報(bào)道[2-3]。然而，我國(guó)IBD患者使用AZA相關(guān)不良反應(yīng)的研究較少。本文為單中心回顧性研究，旨在了解我國(guó)IBD患者使用AZA后發(fā)生不良反應(yīng)的現(xiàn)狀與特點(diǎn)，以探討適合國(guó)人的AZA相關(guān)不良反應(yīng)的預(yù)防或處理辦法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧1994至2015年本院IBD中心就診的IBD患者共1 247例，使用AZA治療的共500例，13例失訪，故本研究共納入患者487例。其中男312例，女175例；起始服用AZA年齡（33.6±12.2）歲。

1.2 臨床資料收集 患者隨訪時(shí)間均為開(kāi)始使用AZA治療后2年以上。收集患者的一般資料及AZA相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AZA相關(guān)不良反應(yīng)的總體發(fā)生情況 120例患者發(fā)生AZA相關(guān)不良反應(yīng)，發(fā)生率為24.6%（120/487）。不良反應(yīng)主要包括白細(xì)胞減少癥74例（15.2%）、肝功能異常19例（3.9%）、流感樣癥狀14例（2.9%）、消化道癥狀8例（1.6%）、急性胰腺炎5例（1%）以及脫發(fā)2例（0.4%）。本組患者并未發(fā)生藥物相關(guān)死亡、惡性腫瘤、超敏反應(yīng)或嚴(yán)重感染等不良反應(yīng)。

487例患者中女性AZA相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率高于男性（32.6%比20.2%，P＜0.05）；克羅恩病429例，潰瘍性結(jié)腸炎58例，潰瘍性結(jié)腸炎患者AZA相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率與克羅恩病患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（29.3%比24.0%，P＞0.05）?？肆_恩病患者中，按照蒙特利爾分型：小腸型、結(jié)腸型、回結(jié)腸型、上消化道型、小腸型+上消化道型、結(jié)腸型+上消化道型、回結(jié)腸型+上消化道型的例數(shù)分別為82、36、247、1、15、3、45例；其中回結(jié)腸型最常見(jiàn)，但結(jié)腸型AZA相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率最高，為36.1%。克羅恩病患者中，非狹窄非穿透型218例，狹窄型125例，穿透型85例，且3者AZA相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（23.4%比21.6%比28.2%，P＞0.05），未知型1例。潰瘍性結(jié)腸炎患者中，直腸型1例，左半結(jié)腸型11例，全結(jié)腸型46例，且3者AZA相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0%比45.5%比26.1%，P＞0.05）。

2.2 各種AZA相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.2.1 白細(xì)胞減少癥 白細(xì)胞減少癥為外周血中WBC＜4.0×109/L。15.2%（74/487）的患者發(fā)生白細(xì)胞減少癥，發(fā)生時(shí)間為2.11（0.83，8.91）個(gè)月。白細(xì)胞減少癥是本組患者中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，占所有發(fā)生不良反應(yīng)患者的61.7%（74/120）。按美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院國(guó)家腫瘤協(xié)會(huì)制定的不良反應(yīng)規(guī)范分為4度（1度，即 G1：≥3 000×106/L ～3 500×106/L；2度，即 G2：≥2 000×106/L ～＜3 000×106/L；3度，即G3：≥1 000×106/L ～＜2 000×106/L；4度，即G4：＜1 000×106/L）。其中1度、2度最為常見(jiàn)，占86.5%（64/74）；8例患者發(fā)生了3度白細(xì)胞減少癥；4度僅2例。該74例患者中選擇減量繼續(xù)使用10例，先行停藥64例，所有患者的白細(xì)胞減少最終都獲得了有效控制。29例患者在停藥一段時(shí)間后選擇繼續(xù)嘗試小劑量AZA，其中僅5例再次發(fā)生白細(xì)胞減少癥。

2.2.2 肝功能異常 19例患者在使用AZA后發(fā)生了肝功能異常（ALT、AST、TBil任一項(xiàng)升高超過(guò)正常上限2倍），且他們既往均無(wú)肝炎或肝功能異常病史。該不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間為1.03（0.80，3.03）個(gè)月?；颊咄Ｋ幓驕p量后均恢復(fù)到正常水平，未發(fā)現(xiàn)藥物導(dǎo)致肝臟衰竭的病例。

2.2.3 流感樣癥狀 14例患者使用AZA后出現(xiàn)流感樣癥狀，表現(xiàn)為非特異性的發(fā)熱、頭痛、全身肌肉關(guān)節(jié)痛，無(wú)呼吸道、消化道、泌尿道、膽道等常見(jiàn)感染部位的感染定位癥狀，無(wú)血象、血炎癥指標(biāo)的異常升高[4]。該不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間為0.98（0.23，1.65）個(gè)月。14例患者中11例立即停用AZA或者停藥一段時(shí)間后小劑量繼續(xù)使用，均未再發(fā)上述癥狀。

2.2.4 消化道癥狀 8例患者服用AZA后出現(xiàn)難以忍受的惡心、嘔吐，發(fā)生時(shí)間0.4（0.07，1.4）個(gè)月。大部分患者選擇停用AZA，隨后上述消化道癥狀均得到緩解。

2.2.5 急性胰腺炎 急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中至少2項(xiàng)）：急性發(fā)作的持續(xù)性劇烈上腹痛，常放射至背部；血清脂肪酶或淀粉酶升至正常上限的至少3倍；影像學(xué)檢查（增強(qiáng)CT、MRI或經(jīng)腹超聲）發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎的典型表現(xiàn)[5]。5例患者使用AZA后出現(xiàn)急性胰腺炎，且既往均無(wú)胰腺炎常見(jiàn)危險(xiǎn)因素。其中4例發(fā)生時(shí)間為開(kāi)始服用AZA的1周之內(nèi)。嘔吐、持續(xù)性腹痛及新近開(kāi)始服用AZA對(duì)臨床醫(yī)生擬診急性胰腺炎起到了很大幫助?；颊咄Ｋ帉?duì)癥支持治療后均好轉(zhuǎn)，無(wú)需進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室治療。

2.2.6 脫發(fā) 2例患者開(kāi)始使用AZA后出現(xiàn)了嚴(yán)重的脫發(fā)。此外，該2例患者均同時(shí)伴有嚴(yán)重的白細(xì)胞減少癥，表現(xiàn)為4度白細(xì)胞減少（WBC＜1×109/L）以及粒細(xì)胞缺乏（中性粒細(xì)胞＜5×108/L）。在立即停藥并加用集落刺激因子等升白細(xì)胞藥物后，患者白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏在1周左右好轉(zhuǎn)，而脫落的頭發(fā)則在3個(gè)月以內(nèi)慢慢恢復(fù)到用藥前的情況。

3 討論

西方國(guó)家報(bào)道最為常見(jiàn)的AZA相關(guān)不良反應(yīng)是胃腸道不耐受和肝功能異常[6-8]，但本研究顯示，白細(xì)胞減少癥最為常見(jiàn)，其發(fā)生率高達(dá)15.2%，且遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了其他不良反應(yīng)的發(fā)生率，如肝功能異常（3.9%）、感冒樣癥狀（2.9%）、胃腸道癥狀（1.6%）。此外，本組患者并未發(fā)生危及生命的不良反應(yīng)，如嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染、惡性腫瘤（如淋巴瘤）、超敏反應(yīng)及重癥急性胰腺炎，僅5例患者發(fā)生輕癥胰腺炎，均無(wú)需進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行監(jiān)護(hù)治療，均能在對(duì)癥支持治療1周左右出院。這可能與發(fā)現(xiàn)早、及時(shí)停藥并予支持治療有關(guān)。

本研究結(jié)果提示AZA可以在臨床合理應(yīng)用，但臨床醫(yī)師需要進(jìn)行用藥前篩查及用藥期間密切監(jiān)測(cè)，并在出現(xiàn)不良反應(yīng)后及時(shí)處理。臨床上建議患者在開(kāi)始服用AZA前常規(guī)進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物、機(jī)會(huì)性感染等監(jiān)測(cè)。目前認(rèn)為AZA相關(guān)白細(xì)胞減少癥可能與TPMT或NUDT15基因表型有關(guān)，有條件的醫(yī)院可以考慮用藥前行基因檢測(cè)。白細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)往往容易發(fā)生在用藥后的3個(gè)月內(nèi)，建議用藥期間密切多次監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能。

綜上所述，臨床可以考慮在合適的患者中使用AZA，同時(shí)注意對(duì)相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，做到合理安全用藥。