硫酸鈣應用于骨缺損的研究進展

廖文楓，梁健，宋泉生，伍亮★

（1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院仙葫院區骨一科，廣西 南寧 530023）

0 引言

骨缺損是指由嚴重創傷、骨髓炎、骨結核和骨腫瘤等原因所致，機體無法自我修復，造成缺損處骨不連等情況，是骨科臨床的常見病，同時也是世界性的難題[1]。隨著現代社會的飛速發展，外傷、腫瘤、感染等疾病所致骨缺損的發病率在逐年增長，不但嚴重影響患者的身心健康和生活質量，也為患者和社會帶來巨大的經濟負擔和醫療負擔，因此對于研究骨缺損的修復至關重要[2]。臨床上應用的骨缺損修復材料包括自體骨、異體骨、生物陶瓷材料等，由于生物陶瓷材料價格便宜，且來源廣泛，因此受到臨床和科研工作者的廣泛關注[3-4]。硫酸鈣（calcium sulfate）是經典的成骨材料，具有良好的生物相容性、可降解性、可塑性和骨傳導性[5]，在植入體內后能夠被完全降解吸收。但硫酸鈣在體內的降解速度較快，與新骨形成的速率不一致，脆性大，力學強度不高，并且其降解的產物呈酸性，具有一定的刺激性，不利于骨組織細胞的增殖與存活，臨床上難以單獨應用于大面積骨缺損的修復[3,6]。因此，硫酸鈣需與其他生物活性材料共同制備復合材料，增強硫酸鈣的強度及成骨性能，使其更適應于臨床需求。

1 硫酸鈣的生物學特性

1.1 硫酸鈣的生物相容性

研究表明，硫酸鈣是一種良好的骨修復填充材料， 被廣泛應用于骨缺損的修復[7-9]。硫酸鈣在植入動物和人體內后無明顯刺激反應，對宿主的細胞無毒性反應，同時還具有一定的骨誘導能力，是良好的植骨材料[10-12]。

1.2 硫酸鈣促進骨形成的能力

硫酸鈣在機體內降解后，不僅可以誘導成骨細胞的生長以及血管的生成，并且在病灶局部形成的支架性空間，為成骨細胞和新生血管的長入準備條件[13]。實驗研究表明，一定濃度 (0.8 g/L) 的硫酸鈣能夠誘導BMSCs成骨分化， 使骨髓間充質干細胞遷移能力增強，促進成骨分化[14]。硫酸鈣通過維持細胞外鈣離子，增加成骨細胞活性，促進骨形成[15]。但硫酸鈣在降解后會在局部形成一個弱酸性的環境，在高鈣微酸的環境下，會促使BMSCs向成骨細胞轉化，促進骨形成，加速骨修復[13,16]。

1.3 硫酸鈣的降解速率

在組織工程中，理想的植骨材料在植入機體后會隨著時間的延長而逐漸降解，其降解的速度與新骨的形成速度想匹配，降解速度過慢，新生骨無法完全取代材料；降解速度過快，則導致新生骨組織無法完全覆蓋病變間隙，形成的空隙將會被軟組織取代，影響新骨的長入[17]。硫酸鈣的降解速度與新骨的長成速度接近，理論上可全被完全降解吸收，且對周圍組織無明顯炎性刺激及異物反應，有利于骨組織的修復[18]。謝廣淵等[13]認為，硫酸鈣在體內完全降解的時間是自體骨兩倍多，約為45～72天。陳建民等[19]則發現，硫酸鈣的完全降解時間約為8-12周。陳勇忠等[20]通過觀察鏈霉素-硫酸鈣顆粒在兔脛骨骨缺損體內的緩釋性能，分別在術后1、2、4、8周對植入部位進行X射線檢查， 結果發現隨著時間的延長，植入的硫酸鈣顆粒在逐漸消失。王波等[21]通過臨床觀察發現硫酸鈣植入體內4周后的降解率是22.97%，第8周的降解率是72.34%，第12周的降解率是95.27%，表示硫酸鈣在體內會隨著時間的延長而逐漸降解，約3個月的時間降解完全。

1.4 硫酸鈣的強度

張志達等[22]認為，單一成分的硫酸鈣機械強度低，難以單獨應用于大段骨缺損的修復，需與其他材料一起配合使用，以增強植入材料機械強度。

2 硫酸鈣的毒性

陳長順等[12]通過實驗認為，硫酸鈣復合物對兔的BMSCs無細胞毒性，符合新型生物材料應用的要求。張志達等[22]發現，硫酸鈣不僅對成骨細胞無毒性作用，還有利于成骨細胞貼附、增殖和成骨分化。

3 硫酸鈣修復骨缺損的細胞實驗研究

國外學者研究發現，Ca2+會增強BMSCs成骨基因的表達，包括堿性磷酸酶 (ALP)、骨唾液蛋白、膠原蛋白Ia1和骨鈣素的表達，促進BMSCs的成骨分化[23]。李正茂等[24]研究發現，硫酸鈣可以增加成骨細胞樣MG-63細胞的增殖與活性，并可調控OPG/RANKL/RANK系統，對骨形成具有促進作用。劉佳等[14]應用不同濃度的硫酸鈣干預小鼠骨髓間充質干細胞，發現中濃度(0.8 g/L)的硫酸鈣能夠促進BMSCs成骨相關基因表達， 誘導BMSCs的成骨分化，同時增強BMSCs細胞遷移能力，強化祖細胞的招募，促進骨損傷的修復。

4 硫酸鈣修復骨缺損的動物實驗研究

張卓等將[25]硫酸鈣復合物植入兔脊柱結核模型骨缺損病灶中，植入2周后可見纖維組織覆蓋，4周后硫酸鈣明顯分解，8周時大半部分材料分解完畢，16周后植骨材料已完全消失，在電鏡下觀察也可發現成骨細胞通過材料空隙爬行形成新骨，實現骨界面融合。王騫等[26]將硫酸鈣人工骨聯合抗癆藥物置于兔L4-5椎體脊柱結核骨缺損處，發現病灶局部的藥物濃度高于血液中的藥物濃度，并且還可以持續更長的時間，達到更優的治療效果。蔡則成等[27]將硫酸鈣復合物負載抗結核藥物植入兔脊柱結核模型病灶中，發現病灶椎體中和椎旁肌肉中的抗結核藥物濃度在24h、72h和1周、2周、4周、6周、8周時呈現梯度下降的趨勢，表明硫酸鈣復合物在兔脊柱結核模型病灶中可持續、長效的釋放抗結核藥物。李廣杰等[10]應用硫酸鈣/納米羥基磷灰石免疫抗結核人工骨治療兔結核性骨缺損，術后4周檢測發現患處軟骨細胞增殖活躍，并出現骨性愈合；術后12周時缺損區已被新生的骨組織修復，同時C-反應蛋白、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α等血清炎癥因子水平均有所下降，提示成骨效果良好。通過以上動物實驗表明，硫酸鈣具有良好的生物相容性、載藥性、緩釋性等性能，可以在動物體內緩慢降解，并促進新骨形成。

5 硫酸鈣修復骨缺損的臨床應用研究

張琦等[16]將醫用硫酸鈣應用于長骨創傷性骨缺損的患者，隨著時間的延長患者的VAS評分逐漸下降，術后1、2、4、6周硫酸鈣殘留率約為69%、54%、26%、7%，至第8周行X線檢查未見顯影，表明硫酸鈣完全降解，差異具有統計學意義，并且患者的PF、RP、GH、VT評分均出現了上升，表示醫用硫酸鈣能有效減輕疼痛、促進骨骼愈合、提高患者生活質量。張曉明等[28]將硫酸鈣人工骨植入骨腫瘤刮除術骨缺損處，隨訪1年發現，宿主骨和顆粒融合率、顆粒間融合率均為100%，人工骨降解率為93.6%，患者術后愈合時間（8.9±1.3）月，骨愈合率為95.8%，與自體骨相比差異無統計學意義，提示硫酸鈣人工骨具備良好的骨誘導能力，用作骨缺損填充材料能滿足臨床需求。王培芹等[29]通過對行植骨重建修復術的四肢良性骨腫瘤患者進行回顧性分析發現，硫酸鈣顆粒聯合同種異體植骨術后高壓氧治療能有效減輕組織水腫，提高病灶處骨密度，促進骨質愈合，加速骨重建。石振等[30]應用復合抗生素硫酸鈣植入開放性Pilon骨折骨缺損處，同時配合堅強的內固定，術后復查血ESR和CRP均未見異常， 無深部感染，所有患者均獲得骨性愈合，踝關節功能恢復良好，表明硫酸鈣作為骨缺損修復材料，無排斥和不良反應，并且有效預防感染。藍益南等[31]應用不同比例載藥硫酸鈣聯合自體骨植入治療感染性骨缺損，發現載藥硫酸鈣與自體骨植入比例為1∶3時的創面愈合時間（18.09±4.965）天，治愈率94.1%，骨不愈合率2.94%，整體上優于其他比例，認為載藥硫酸鈣與自體骨能提高感染性骨缺損的治愈率，是一種安全及有效的方法。付拴虎等學者[8]在孔鏡下植入載鏈霉素硫酸鈣人工骨治療腰椎結核的患者，隨后隨訪過程中未發現植入材料出現的排斥反應、過敏反應、感染、血腫等不良反應，表明硫酸鈣具有良好的生物相容性，在人體內是安全的。

6 總結與展望

骨缺損的修復一直是骨科臨床上的難點和重點，主要是自體骨來源有限，其他植骨材料難以同時具備良好的生物相容性、骨誘導性、促進骨形成、可降解等性能。因此，尋找優良的植骨材料是目前組織工程研究的熱點方向。硫酸鈣作為一種無機生物陶瓷材料，具有良好的生物相容性、骨誘導性、可降解、促進骨形成等特性，且硫酸鈣在體內的降解速率與新骨的形成速率相匹配，是一類理想的植骨材料。但是，硫酸鈣的強度低，單獨作為骨缺損修復材料難以滿足缺損部位的力學需要，限制其在臨床中的應用。隨著生物材料科學的飛速發展，將硫酸鈣與具有高強度的高分子材料混合，制備具有優良性能的硫酸鈣復合物，彌補硫酸鈣的生物力學性能。

目前，臨床上已將硫酸鈣應用于長骨創傷性骨缺損、骨腫瘤刮除術骨缺損、感染性骨缺損、結核性骨缺損的患者中，取得了良好的臨床療效。但由于觀察的樣本量少，缺乏大樣本、多中心的臨床研究，結果仍有待于進一步驗證。