中醫藥治療T2DM合并睡眠障礙的研究進展

許瑩瑩，孫文杰，楊叔禹（通信作者）

(1.福建中醫藥大學 碩士研究生2020級,福建 福州350122;2.廈門大學附屬第一醫院,福建 廈門 361000）

0 引言

隨著人們生活方式的改變和醫療技術的進步，慢性疾病已成為嚴重危害人們健康的疾病，備受學者和人們的關注。其中以糖尿病多發，位居慢性疾病第三位。據最新流調表明，目前我國糖尿病患者達1.2億人[1]，且大多數為T2DM。T2DM患者往往因血糖控制不佳從而出現各種并發癥，從而加重血糖的惡化，造成惡性循環。在臨床中發現對于T2DM患者來說，睡眠障礙多發，研究表明約有42%～71%[2]的患者存在睡眠障礙。對比存在睡眠障礙和非睡眠障礙T2DM患者，發現前者血糖控制情況不佳，并且嚴重影響其生命質量。隨著研究的深入，生理病理機制上也已證實二者的相關性，故有學者提出睡眠障礙為T2DM重要的危險因素之一。對于T2DM患者的治療中，睡眠障礙應該受到重視。然而對于T2DM合并睡眠障礙的治療，現代醫學仍無針對性藥物，以鎮靜類藥物為主對抗睡眠障礙的方法容易帶來成癮和耐藥等副作用。于是越來越多醫生把目光投向了中醫藥，越來越多的研究表明對于此類疾病中醫藥具有副作用小等優勢，更被患者接受。

1 現代醫學對T2DM合并睡眠障礙的研究現況

1.1 T2DM合并睡眠障礙的現狀

隨著科研技術的發展，不斷有新型降糖藥物及胰島素研發出來，然而低診出率及患者依從性差仍為T2DM被漏診和治愈率不高的重要原因。盡管學者們對于T2DM患者的管理提出各種各樣的模式，但仍未得到一個達到滿意的結果。眾所周知，T2DM對個人及社會的危害日益增加，其中致殘率和藥物的開銷給社會帶來了巨大的負擔；而對于個人來說，長期的用藥和要求良好的自我管理能力給患者帶來了慢性壓力，同時藥物的費用亦是一筆大開銷，故T2DM患者的生命質量普遍低于正常人。在生理和心理的雙重壓力造成了T2DM患者睡眠不佳的情況，故T2DM患者存在睡眠障礙的情況高于正常人。

學者們逐漸把目光放到這個問題上，其中一項時長達3周的睡眠剝奪實驗[3]中觀察到這些受試者的葡萄糖耐受不良，葡萄糖穩態失調，這證明了晝夜節律的紊亂影響胰腺B細胞的數量功能，增加T2DM的易感性，故睡眠障礙被提出為T2DM的新型影響因素。而胰腺B細胞衰竭早被證實為T2DM發生發展的病理生理因素之一，其早于糖尿病的發生，或許可猜測睡眠障礙可能為T2DM的病理因素之一。

睡眠障礙和T2DM兩者之間存在一條U字形曲線，研究表明小于6H及大于9H的睡眠質量都會增加T2DM的發病風險[4-6]。同時越來越多的研究亦證實了睡眠呼吸暫停綜合征在其中的影響。故對于2型糖尿病患者的血糖控制問題上，睡眠障礙具有不可忽視的作用。

1.2 T2DM合并睡眠障礙的機制

研究表明睡眠障礙將引起褪黑素減少。褪黑素是一種具有節律性的激素，呈現早上低晚上高的節律，內源性的褪黑素可防止神經內分泌的損傷。有學者從分子水平對于褪黑素進行了分析，其研究表明褪黑激素受體2的變異與T2DM風險的增加和B細胞受損之間存在相關聯系，其具有改善T2DM及調節糖穩態的作用，從而在調節人類的B細胞功能和或質量中起著重要作用。不足的睡眠將帶來褪黑素的分泌不足，從而對于機體神經內分泌的損傷的保護機制減弱，無法發揮其調節糖穩態的作用，這是其一。第二點則為交感神經興奮和瘦素分泌的減少。機體為了維持穩態和防止機體神經內分泌損傷，機體將興奮交感神經，胰島素的敏感性下降，造成釋放葡萄糖入血中的結果；同時機體產生的瘦素減少，使飽腹感降低，從而促進食欲的增加以達到能量的平衡。并且睡眠時間的減少，導致人們將有更多時間進食，和靜止活動，這都將引起體重的增加，帶來肥胖的產生，以上兩種因素都屬于T2DM患病的不良因素。故人們熬夜時常喜歡進食富含碳水和高熱量的食物，這是一種機體的保護作用，然而同時亦帶來了糖耐量降低的不良后果。第三則為炎癥的激活，激活炎癥反應將導致胰島素的抵抗。不佳的睡眠將導致人體內的炎癥因子升高，這些炎癥因子已被證實可加重胰島素的抵抗。以上種種原因均表明了睡眠障礙會影響體內糖代謝，造成血糖的波動，所以存在睡眠障礙的患者血糖控制水平較正常睡眠的T2DM患者差。

反過來，研究亦表明T2DM患者發生睡眠障礙的幾率明顯高于正常人。原因有以下幾點：(1)T2DM所造成的多系統多器官受損和自主神經紊亂，都將導致睡眠控制失調；(2)T2DM的并發癥，這是主要的原因之一，無論是皮膚瘙癢，頻繁的夜尿和手足麻木等不適癥狀均影響T2DM患者的睡眠質量；(3)疾病所帶來的不良心理和壓力，對于血糖波動等焦慮等心理因素都是T2DM患者睡眠不佳的原因；(4)同時T2DM患者中超重甚至肥胖占大多數，這些患者出現阻塞性睡眠呼吸暫停的幾率高。綜上所述T2DM患者出現睡眠障礙的可能性大。

所以睡眠障礙和T2DM存在雙向關系，二者彼此互相影響。大量研究表明睡眠障礙在T2DM患者血糖控制上起著重要作用，所以對于T2DM患者應重視改善其不佳的睡眠情況[7-11]。

1.3 T2DM合并睡眠障礙的治療

睡眠障礙已被證實為T2DM的不良因素，且合并睡眠障礙的T2DM患者發生并發癥和合并癥的幾率高于未合并睡眠障礙的患者，故改善睡眠顯得十分重要。然而對于此類病人的治療，現代醫學仍無針對性藥物，仍以降糖為主，在其基礎上加上鎮靜類藥物。大量結果表明這方法雖然起效較快，但是帶來的成癮和耐藥等副作用卻成為患者的負性情緒和壓力來源之一，造成惡性循環，并且精神類藥物運用廣為受限。

在臨床上的治療更多只重視患者的理化指標，而忽視了患者的睡眠障礙和睡眠障礙所造成的焦慮抑郁等不適。但是理化指標只是疾病的一小部分，對于T2DM合并睡眠障礙的患者來說此方法明顯不再適用。中醫自古以來就重視患者的癥狀，對于睡眠障礙這一癥狀的改善具有獨特的優勢，這是現代醫學所無法比擬的。基于此種原因，越來越多的專家和學者們關注到中醫藥治療此類疾病的可能性和有效性。大量研究亦表明中醫藥對于此類疾病的治療具有獨特的優勢，所以中醫藥逐漸被運用到臨床，收到可觀的效果。

2 中醫藥治療T2DM合并睡眠障礙的研究現況

2.1 T2DM合并睡眠障礙的病機

縱觀古代醫術，并未有糖尿病這一病名。然而根T2DM患者多存在三多一少表現這一特點(即多飲、多食、多尿、形體日漸消瘦)，不難發現這與中醫消渴癥狀十分相似，故臨床上常按消渴病來治療。

對于消渴病，大多醫家認為其本為陰虛，標為燥熱，當以養陰清熱為法。臨床上常見肺熱津傷、胃火熾盛、陰虛火旺、陰虛血瘀這四種證型，醫者們提出了當以中藥調之，并注重生活習慣的改變這一觀點[12]。而睡眠障礙屬于“不寐、少寐”范疇。黃帝內經早已提出睡眠障礙的病因病機，《靈樞·大惑論》言：“夫衛氣者，晝日常行于陽，夜行于陰，故陽氣盡則臥，陰氣盡則寤”，故睡眠障礙多為營衛不調陰陽不和導致，在治療上多以調和陰陽為法。

故消渴與不寐均有陰陽失調的病機在，陰虛為本的消渴，陽不入陰，陰陽不相協調，故常心神不安而易發生失眠；而長期的不寐則加重陰陽失調，故陰虛者陰更虛，故二者常合并出現。亦表明若是合并消渴的患者疾病當更嚴重。因為消渴合并失眠的患者多見體胖，同時亦有醫家認為此與痰關系密切，痰濁壅阻中焦，脾胃運化失調，氣機升降不利致陽不入陰。這類患者常見痰熱內擾、陰虛火旺、瘀血阻絡型三個證型，對此當以注重調理陰陽氣血為要，從而恢復臟腑功能。

2.2 中醫藥辨證論治T2DM合并睡眠障礙

對于T2DM合并睡眠障礙，中醫藥具有不易耐藥，不易成癮，效果顯著等優勢，故臨床上配合中醫藥治療，不僅改善患者的睡眠質量，同時亦將對于患者血糖的控制產生良好的效果。翻閱文獻發現對于此類疾病的治療，各位中醫家看法不盡相同。

對于失眠的治療，《傷寒論》中早有記載，“虛勞虛煩不得眠，酸棗仁湯主之”。根據現代藥理亦表明酸棗仁具有鎮靜、安眠的作用。對于T2DM合并睡眠障礙的治療，高天舒教授強調氣血陰陽的平衡，常重用酸棗仁一藥，與諸藥配合可起到養血安神，清熱除煩的功效[13]，適用于肝血不足從而造成血不養心的患者。對于心腎不交的患者則可使用交泰丸，研究表明交泰丸不僅可改善睡眠，同時對于胰島素抵抗指標和血糖具有良性作用，正可謂兩者兼治[14]。另一個經典方劑柴胡加龍骨牡蠣湯被證實可降脂、降糖，同時對于神經系統具有雙向調節的作用，不僅僅可改善患者睡眠和血糖情況，亦可對其焦慮抑郁等不良情緒起著調節作用，現代藥理研究表明其藥物成分在控制血糖的同時，亦可增強免疫調節，對于神經細胞具有保護作用，富含的微量元素可改善胰島素，所以在辨證的基礎上，對于合并焦慮抑郁等不良情緒的患者可運用柴胡加龍骨牡蠣湯以治療。李賽美教授[15]則采用六經辯證，得出當以少陽證居多，強調調達樞機，多用柴胡湯類、桂枝湯、四逆散及逍遙散等方劑，多獲得顯著的效果。烏梅棗仁湯、百合地黃湯、黃連阿膠湯等也在臨床中取得良好的效果，由此可見中醫藥對于此類疾病的治療具有良好的效果。

2.3 非藥物療法治療T2DM合并睡眠障礙

2.3.1 針灸

人體經脈具有運輸氣血，調節臟腑，平衡陰陽等作用，故通過針刺和艾灸可調整人體的陰陽達到相對平衡。針灸是我國古代醫學的一大外治，已被證實其對于人體陰陽的調整有效。大量的研究表明針刺對于T2DM患者的血糖及睡眠具有改善作用。林玉平等[16]研究發現與在改善睡眠質量方面，靈龜八法較安眠藥發生白天功能紊亂的幾率更少，且可避免藥物不良反應。辛晨等[17]發現對于陰虛火旺型的T2DM合并不寐的患者，運用李小娟教授安神湯配合針刺治療較單純安神湯改善患者的不寐癥狀的效果更佳，故對于單純用藥物不佳的患者可嘗試使用針刺療法以加強療效，同時減少藥物的不良反應。周方圓等[18]發現艾灸可改善T2DM患者的睡眠質量，其研究表明以灸30min效果最佳。所以對于T2DM合并睡眠障礙的患者配合針灸以治療，可以達到事半功倍的效果。

2.3.2 足浴

足部是足三陰經的起點和足三陽經的終點，據統計雙足有66個穴位[20]。手足為諸陽之匯，故泡足可調整陰陽。研究表明，中藥沐足可改善血液循環、刺激神經和放松足部肌肉，從而達到降低血糖，改善癥狀、預后的作用。[21-24]所以適當的配合足浴治療不僅僅可改善患者的睡眠情況，同時可降糖。但是對于合并糖尿病足的患者不建議使用。

2.3.3 養生功法

我國中醫傳統功法源遠流長，符合人體特點，具有簡單易學、醫學治療的特點，包括八段錦、五禽戲、太極拳、易筋經等。研究表明傳統養生功法可直接針對病因治療，通過筋肉骨骼的鍛煉而調理臟腑功能、疏通氣血，多個臨床研究表明養生功法在血糖和糖化血紅蛋白指標的控制、改善情志方面有積極的作用。王芳[25-26]等研究發現八段錦、六字訣具有延長睡眠時間的作用，提出其主要為改善糖尿病周圍神經病變等睡眠障礙因子。同時情緒為失眠的軀體化表現，多項研究表明[27-29]養生功法具有改善不良情緒的作用，提高患者睡眠及生存質量。但是臨床運用養生功法較少，缺乏大量的臨床研究樣本，同時研究機理尚缺乏，仍需進一步探究。

2.3.4 穴位貼敷

傳統醫學認為耳內各部對應不同的臟腑，可通過刺激點按以達到調理臟腑及疏通經絡的作用，現代研究亦表明[30]對于耳穴的良性刺激，可抑制神經從而達到改善睡眠的目的，臨床上常采用神門、失眠、皮質下、交感、內分泌等穴位。多項臨床研究結果表明耳穴貼壓療法可改善患者的睡眠質量，控制血糖[31]，聯合其他治療方法則將提高療效。陳芳芳等[32]采用腦電仿生電刺激聯合耳穴壓豆治療T2DM合并失眠的患者，主穴選擇神門、皮質下、內分泌、交感等穴，同時在失眠穴、內關穴進行腦電刺激，結果發現顯示采用聯合療法的患者睡眠質量得到明顯改善，且療效優于單純使用耳穴者。王士軍等[33]則采用耳穴貼壓聯合心理疏導的方法，主穴選用神門、耳中、枕、肝失眠穴，配合醫務人員進行心理疏導，結果發現除了有改善睡眠的作用外，患者的糖化血紅蛋白值明顯下降。

2.3.5 其他方法

五音這一概念在《黃帝內經》中已提出，五種音聲對應五個臟腑，自古以來音樂具有使情緒調暢的作用，同時不同的音樂可對五臟進行補瀉。林旭星[34]通過實驗發現聆聽角調音樂有助于改善患者的睡眠和空腹血糖水平，并優于西方音樂和空白組。故在臨床上運用五音配合治療可提高療效。

3 總結

大量臨床研究表明聯合中醫藥治療T2DM合并睡眠障礙的患者效果優于西藥組，同時不僅僅改善睡眠，亦可控制血糖等理化指標。中醫藥的治療方式多樣，對于患者不良情緒和壓力亦具有改善作用，可從身心層面去調整患者狀態，故臨床上應該多多鼓勵運用中醫藥進行治療。然而大多數樣本為小樣本，缺乏大規模的臨床研究，客觀性和科學性不足，期待更多的研究進行證明；同時各個醫家對于此類疾病的看法各種各樣，治則亦不盡相同，固然是中醫藥的一大特點，但是難以推廣，或許精簡治療法則有利于基層醫師的使用；第三機制亦并不明確，無論是疾病機制和治療上的機制，故投入精力至機制的研究或許可發現更多的治療可能。綜上所述，對于聯合中醫藥治療T2DM合并睡眠障礙，我們應該繼續探索，一邊鼓勵利用于臨床，一邊進行研究。