痰邪與輕度認知功能障礙相關性

蔡達國

(湖北中醫藥大學第一臨床學院，湖北 武漢 430065)

0 引言

認知功能障礙泛指各種原因導致的各種程度的認知功能損害，包括輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）和癡呆[1]。MCI是介于人體正常衰老和阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）癡呆期的過渡性臨床綜合征或臨床階段，但此時腦組織已經發生了癡呆的病理改變[2]。MCI可以歸屬于中醫學“癡呆”，“呆病”，“善忘”，以及“健忘”的范疇。張占軍等[3]認為老年癡呆的核心演變是“腎虛-痰瘀-釀毒-病絡”，痰淤作為引起癡呆的核心病理因素；楊秀麗等[4]認為痰淤可導致血脂異常，血脂的代謝異常是MCI發生發展的重要因素；王曉晗等[5]基于現代文獻對老年癡呆進行中醫證候分布規律研究發現，痰瘀互結是其中一個重要證型，痰是重要的病性要素。故探究痰邪與MCI的關系對預防和延緩MCI的進展非常必要。

1 MCI

在1997年，Petersen等[6]首次全面描述了MCI，認為MCI的主要臨床特征是認知功能的下降速度比正常年齡的認知功能下降速度快，但MCI患者沒有明顯的日常功能顯著受損表現。可根據臨床表現把MCI區分為遺忘型輕度認知障礙（aMCI）和非記憶型輕度認知功能障礙（naMCI）。在大多數的回顧性研究中，MCI的患病率大概在16%至20%之間[7]；有研究表明，意大利人群中MCI的發生率為6.0%左右；65歲以上西班牙人人群中認知功能障礙的發生率大概為19%；墨西哥人群中MCI發生率大概為6.45%[8]。一項薈萃研究表明，中國MCI患病率約為15.4%，而關于發病率的研究很少[9]。

我國傳統醫學對認知功能異常性降低這類疾病早有描述，從最早的《左傳》記載“周子有兄而無慧”，到晉代《針灸甲乙經》載“心性呆癡，悲泣不已”，到孫思邈最早提出的“癡呆”一詞，再到王叔和《脈經》提出的“健忘”，許多醫家都對此病有過描述并提出見解。而直到明清時期，才有醫家將“癡呆”作為獨立病名進行論述。MCI可歸屬于中醫學的“健忘”，“善忘”等范疇。

2 痰邪與MCI

2.1 病因的相關性

痰是體內津液代謝障礙形成的，既是病理產物，也是致病因素。痰易于蒙蔽心神，導致精神意志的異常；易于阻礙經脈氣血運行，導致氣血運行障礙；全身各處，無所不至，變化多端。古代醫家對痰邪導致神志病也有描述，《景岳全書·癲狂癡呆》云：“癲病多由痰起，凡氣由所逆，痰由所滯，皆能壅閉經絡，格塞心竅。”《丹溪心法·健忘》曰：“健忘由精神短少者多，亦有痰者，此證系由憂思過度，損其心包，以至神舍不清，遇事多忘”；清代陳士鐸認為“肝郁則木克土，而痰不能化，水谷精微，使五臟得養，元氣得繼，才能祛病延年，胃衰則土不制水，而痰不能消，于是痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清而成呆病。”由此可見痰邪是導致認知功能障礙的一個重要因素。

MCI危險因素有許多，包括年齡、高血脂、糖尿病、吸煙和高血壓等[10]。在眾多的危險因素中，有許多會導致痰的產生，如飲酒、吸煙可導致火熱灼津液成痰；過食肥甘厚膩會導致脾失健運而生痰濁；久病體虛導致氣血虛弱，無力推動津液運行，導致痰飲的產生；消渴病陰虛火旺，煉液成痰。年齡作為一個重要的危險因素，隨著年齡的增長，臟腑機能逐漸下降，特別是肝脾肺的功能下降，體內液體易集聚，導致痰的產生。現代研究中，“痰濁”屬于脂質的范疇，高脂血癥就是由于津液失調、痰濁內聚、流注血脈而成的，病情的演變也是多從痰到淤、痰淤互結；現代研究也表明，血脂的升高是導致MCI的主要危險因素之一[11]。由此可見痰邪與MCI在病因上有相關性。

2.2 病機的相關性

從中醫學理論來看，MCI是由于髓減腦消或者痰濁閉阻腦絡，神機失用而導致的，其病位在腦，與心肝脾腎相關，病性為本虛標實，基本病機不外乎虛、痰、淤、火四端，其中痰是其中重要一端。

痰作為重要的致病因素，積于腦絡，痹阻腦絡，腦絡不通，腦絡清竅失于濡養，神機失用，日久成呆。清代王清任《醫林改錯》載：“靈機記性，不在心而在腦”，表明認知功能障礙的病位在腦。腦為元神之府，腦絡受阻失養必將導致精神意識活動能力下降。張占軍等[3]認為認知功能障礙的核心演變是“腎虛-痰瘀-釀毒-病絡”，腎為生痰之本，腎陽虧虛，蒸騰氣化功能減弱，津液停聚易成痰。痰淤作為引起癡呆的核心病理因素，痰淤釀毒，毒損腦絡而成病絡，神機失用，日就成呆。可見痰邪在MCI發生發展中不無聯系。

2.3 癥狀的相似性

痰邪致病，癥狀繁多。痰邪單獨為患常表現為頭身困重，倦怠欲臥，胸悶氣短，食少欲嘔，舌體胖大或有齒痕，舌淡，苔膩或厚膩或黃厚膩。痰邪與其他病理因素共同為患時，如痰郁互結時，多出現情緒方面的表現，常表現為神情冷漠，心情郁悶，沉默寡言；痰熱互結時，多有煩熱，胸悶，小便黃，大便干結，苔黃膩；痰淤互結時，表現為局部腫塊或刺痛，或肢體麻木，胸悶氣短，舌紫或有斑點，苔膩，脈弦澀等表現。痰邪致病，癥狀繁多，也易與其他病理因素共同為患，所以無法一一列舉。

MCI常常表現為日常行為能力下降和（或）事物遺忘，頭身困重，倦怠欲臥，胸悶短氣，口吐痰涎，欲嘔，食少納呆，舌體胖大或有齒痕，舌淡，苔膩或厚膩或黃厚膩，脈弦或滑或濡或弦滑。所以痰邪致病癥狀與MCI臨床表現有一定的相似性。

3 現代研究

MCI的現代發病機制主要包括Tau蛋白的過度磷酸化機制、β淀粉樣蛋白的神經毒性機制、中樞膽堿能機制、氧化應激損傷機制、細胞因子的炎性機制等。

Tau蛋白的過度磷酸化機制認為過度磷酸化的的Tau蛋白可以破壞神經元骨架微管蛋白，導致神經元功能的異常，這種異常主要表現為神經元出現慢性進行性的變性。尹漾陽等[12]研究發現滌痰湯能激活蛋白磷酸酯酶2A、抑制GSK-3β，減輕Tau蛋白的過度磷酸化，改善模型大鼠的空間學習記憶障礙。王玥等[13]研究也表明滌痰湯可通過PKA-CREB通路來改善AD模型大鼠的認知功能，也可以降低大鼠腦內Tau蛋白磷酸化水平。

中樞膽堿能機制認為隨著年齡的增加，腦組織內的乙酰膽堿(Ach)的含量會逐漸降低，而Ach在腦組織中的主要作用是維持意識的清醒，參與學習與記憶。張萬勇等[14]的一項隨機對照實驗表明，補腎化痰法對AD模型大鼠中樞膽堿能損傷具有保護作用，能改善認知功能障礙的發展。

氧化應激損傷機制認為自由基可以損傷多種酶的結構，損傷DNA和蛋白質，致使基因變異、脂質過氧化和蛋白質變性，最終結局是導致神經元的壞死與凋亡，從而導致認知功能障礙的發生。周黎[15]研究發現，滌痰湯改善老年MCI模型大鼠突觸功能，可能是基于抗氧化能力來修復海馬的突觸結構損傷，調節大鼠海馬、皮質內Ach、Glu含量，增加突觸傳遞，促進大鼠海馬NGF、BDNF蛋白的表達和新生神經元、突觸的生長和分化。

有研究表明血流動力學的變化也是認知功能減退的機制，MCI患者多有額、頂、顳和基底節區的損傷，能導致腦供血主要血管出現血流動力學的原因都可以在一定程度上導致認知功能下降，其中比較重要的一個因素就是血脂的異常。脂質代謝異常可使血腦屏障紊亂、APP 處理異常、內吞或胞吐或自噬功能障礙、髓鞘化改變、信號通路紊亂、能量代謝失衡、炎癥反應增強，導致腦功能異常，造成認知功能障礙的發生。

此外，彭靜[16]的一項隨機對照研究表明，滌痰湯可以基于藥物組方的協同作用，改善痰濁證老年MCI模型大鼠學習記憶及突觸可塑性；張書[17]的一項隨機對照試驗也表明，補益、化痰是MCI的主要治法。李肖晴等[18]將60例阿爾茨海默病MCI期患者隨機分為觀察組和對照組各30例，對照組給予口服多奈哌，觀察組在對照組基礎上，給予洗心湯來進行健脾化痰治療，治療4周后治療組MMSE評分、AVLT-H長延遲回憶評分明顯高于對照組。郭仁真等[19]的一項隨機對照實驗表明，黃連溫膽湯加味對痰濁阻竅型的老年MCI患者，在改善患者的癥狀、認知能力方面效果顯著。可以看出從痰論治MCI的是正確的，雖然目前沒有明確的機制可以很好地解釋具體的原因。

4 討論

痰邪與MCI在病因、病機和癥狀上有高度相關性。從MCI的現代發病機制上看，滌痰湯可以降低大鼠腦內Tau蛋白磷酸化水平，補腎化痰法對AD模型大鼠中樞膽堿能損傷的保護作用，滌痰湯改善老年MCI模型大鼠突觸功能，基于抗氧化能力來修復海馬的突觸結構損傷，都從側面說明了痰可能是導致認知功能障礙的重要原因，從痰論治認知功能障礙有一定的現代科學依據。

痰淤可導致“脂濁”，脂濁相當于現代醫學的高脂血癥，中醫學沒有高脂血癥這個病名，但是在一些文獻中有相似的癥狀描述。現代研究認為，痰滯血脈是高脂血癥的基本病機，中醫學中有“膏”這個病證，膏類似于西醫學中的血脂，膏也來源水谷精微，由脾胃運化輸布全身，但膏產生過多，或者運化輸布出現障礙，就會產生病理性膏脂，聚而成痰，痰滯血脈之中，導致高脂血癥[20]。血脂的代謝異常是導致認知功能障礙的一個原因。血液代謝物是認知功能障礙標志物的研究熱點，很多的研究也強調了脂類化合物在認知功能障礙的發生發展中的指示作用。任妍等[21]研究發現，高脂飼喂的Apo基因敲除的小鼠，腦內出現了類似阿爾茲海默癥的病理改變，Tau蛋白和Aβ蛋白增高顯著，肝臟中也有大量的脂肪積聚，這進一步說明脂質的代謝紊亂是認知功能障礙發生的重要病機。病因、病機、癥狀的相關性和現代研究的證據表明，痰邪是MCI發生發展中的重要因素。

5 化痰開竅法治療MCI

隨著生活水平的提高，以及體力勞動的逐漸減少，現代人更容易生痰濁。中國已經進入老年化社會，認知功能障礙患者也會越來越多。中醫學認為“呆病多痰”，“治呆不治痰非其治也”；《辨證錄》載“治呆無奇法，治痰即治呆”，這不僅是中醫學在治療認知功能障礙經驗上的總結，也是對認知功能障礙的發生、發展、預防和治療機制的高度概括。從現代科學研究的成果看，從痰論治也有科學依據，可以在一定程度上降低Tau蛋白的磷酸化，對中樞膽堿能損傷具有保護作用，可以基于抗氧化能力來修復海馬的突觸結構損傷。故治療認知障礙應多從痰邪入手，而痰邪致病導致認知功能障礙時，并非只是單獨影響腦的功能，也會影響其他臟器的功能，其他臟器功能的異常也進一步促進腦功能的異常，這是中醫學整體觀對疾病的認識和治療的體現。綜合以上分析可知，在MCI的治療中要以化痰開竅，濡養心神為主要治法，并兼顧其他病理因素和他臟的病變。

6 驗案舉隅

典型病例1:劉某，男，77歲，本科學歷，2021年7月1號初次就診，自訴感一年來記憶力有所下降，主要表現為對過去的事物遺忘，日常生活能力沒有明顯變化，家屬代訴患者一年來除有記憶力下降以外，時有心煩不寐，反應有些遲鈍，時常感口苦，頭暈目眩，食欲下降，舌紅，苔膩，脈滑數。MMSE評分23分。結合以上癥狀，中醫辨證為癡呆病，痰熱擾心證，治療原則為清熱化痰開竅。處方為黃連溫膽湯 ，具體用量為：黃連6g，竹茹12g，枳實6g ，半夏6g ，陳皮6g，甘草6g，生姜6g，茯苓10g。15劑，水煎服，每日一劑，早晚服用 。半月以后患者復診，自訴未感記憶力好轉，但睡眠，飲食等情況正常，無口苦，頭暈出現。復查舌苔脈象，舌淡白，苔白膩，脈滑。故根據現有癥狀，采取化痰開竅的治法，用溫膽湯加減繼續治療，組方：半夏9g，竹茹9g ，枳實9g，陳皮9g，茯苓9g，炙甘草6g。20劑，水煎服，每日一劑，早晚服用。一月后后患者再來復診，家屬代訴感患者病情趨于穩定，沒有出現明顯的的事物遺忘，反應遲鈍好轉，情緒好轉，無其他不適。MMSE評分：26分。矚患者保持愉快心情，多與他人交流溝通，定期門診隨訪。

按：患者就診時自述感記憶力下降一年，無其他明顯不適，就診時辨證為癡呆病，痰熱擾心證。故選用黃連溫膽湯治療，黃連溫膽湯是常用的中醫方劑，功效是清熱化痰，降逆止嘔。黃連清熱，枳實行氣，竹茹、生姜化痰；陳皮、半夏、茯苓、甘草是二陳湯的藥物組成，主要功效是清化痰濁。服藥半月后患者熱象已去，故改用溫膽湯化痰開竅。所以治療此病要以化痰為基礎，兼顧其他病理因素，長期治療。

典型病例2：李某，女，80歲，初中文化，2021年6月初次就診，長期居住于貴州，三年前喪偶，家屬訴其情緒低落，對外界環境不感興趣，近一年來記憶力漸進性下降，表情呆滯，時長嘆氣，反應較以前遲緩，計算力下降，神疲乏力，舌淡苔白膩，脈弦細，患者既往高脂血癥病史，MMSE評分：24分。中醫辨證為癡呆前期，痰氣郁結證，故選方為逍遙散合滌痰湯加減，當歸15g，芍藥15g，柴胡15g，茯苓15g，白術15g，甘草15g，干姜10g，天南星10g，半夏10g，橘紅10g，石菖蒲10g，人參，10g竹茹10g，20劑，水煎服，日一劑。20天后復診時患者家屬表示記憶以往有所好轉，反應、情緒也比以前有所好轉，繼續使用此方治療。

按：患者喪偶后情緒長期低落，肝氣郁結，日久氣滯，肝郁乘脾，脾失健運，滋生痰濕，最終導致痰氣郁結，長期如此，而見健忘、癡呆，抓住這一病機，選用逍遙散合滌痰湯加減。