他汀類藥物在糖尿病治療中的研究

宋晨音

（天津市南開區王頂堤醫院內科，天津 300191）

隨著飲食結構的變化，糖尿病發病率不斷增加，并且已經發展成為社會公共衛生問題。而糖尿病并發癥會使病情惡化，增加臨床治療難度。相關研究顯示[1]，糖尿病患者中有70%～80%死于心血管系統并發癥或其并發癥。由此可見，糖尿病并發癥嚴重威脅患者的生命安全。故，糖尿病的早期治療，有效降低或預防并發癥的發生是當前內分泌科研究的重點問題之一。他汀類藥物屬于羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，是臨床常用降脂藥物[2]。近年來，他汀類藥物已經廣泛應用于糖尿病的治療中，并且取得了一定的進展。本文從他汀類藥物對糖尿病心血管病變、微血管病變以及血糖機制的作用及影響綜述如下。

1 他汀類藥物對糖尿病心血管病變的作用

1.1 降脂效應的治療作用 糖尿病患者血脂異常不僅會促進動脈粥樣硬化的形成，還會使病情惡化，威脅患者的健康安全。他汀類藥物具有降血脂的作用，可降低血脂水平，一定程度抑制脂質沉淀，穩定動脈硬化斑塊，從而逆轉或延緩斑塊的形成，進一步降低病變風險[3]。目前，臨床關于他汀類藥物治療糖尿病的研究較多，并且在多方面取得良好的進展。余顯霞等[4]研究顯示，他汀類藥物可將降低糖尿病合并動脈粥樣硬化患者的血脂水平，從而有效預防心血管事件復發或發生，進一步改善患者預后效果。余科等[5]報道中指出，他汀類藥物可降低非致死性心肌梗死風險、病死率。樊維娜等[6]研究發現，糖尿病在常規治療基礎上給予阿托伐他汀治療，可實現良好地降低血糖作用，有效預防心血管不良事件，促進患者良好預后，分析認為，阿托伐他汀協同常規治療，可發揮降脂協同作用，降低血脂指標，改善血流動力學，最終減少心血管疾病發生率。該結論也進一步證實，他汀類藥物在保護糖尿病合并心血管疾病患者中的有效性。耿娜等[7]研究表明，他汀類藥物治療糖尿病伴高脂血癥患者的效果確切，可降低血脂指標水平，緩解脂質代謝異常問題，促進血脂水平的恢復，進而有效降低心血管事件風險。因此，他汀類藥物治療糖尿病不僅具有顯著的效果，且可降低血脂、預防心血管病變，對改善患者預后效果具有積極的影響，值得臨床加以重視。

1.2 降脂效應外的治療作用

1.2.1 抗氧化應激作用 糖尿病患者血糖長時間升高，會通過多種途徑激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的活化，導致活性氧生成速率加快，加劇氧化應激反應，刺激血管內皮細胞，增加動脈粥樣硬化的風險。趙麗娜等[8]研究中發現，阿托伐他汀可抑制糖尿病并發動脈粥樣硬化患者氧化應激反應，發揮保護血管內皮的作用。Zhang N 等[9]研究中采用阿托伐他汀治療糖尿病患者，結果顯示患者丙二醛、一氧化氮水平顯著升高，進一步提示阿托伐他汀可有效抑制氧化應激反應，減輕氧化應激損傷，有效保護血管內皮功能。因氧化應激反應會使氧化自由基高水平表達，與細胞膜上的脂質發生氧化反應，并大量消耗抗氧化物質，產生大量丙二醛，引起蛋白質等大分子與其交聯聚合，產生細胞毒性，進而損傷細胞內皮功能。而阿托伐他汀可使血清超氧化物歧化物、歧化酶水平均升高，從而競爭性抑制氧化反應，發揮保護血管內皮功能的作用。以上研究均證實他汀類藥物在減輕氧化應激反應、保護血管內皮功能方面均具有顯著的效果。

1.2.2 抗炎作用 糖尿病的發生、發展與炎性反應密切相關，其炎癥機制會加劇動脈粥樣硬化的可能性，還會增加心血管疾病的發生風險。任麗君等[10]的研究中采用阿托伐他汀治療糖尿病患者，結果顯示阿托伐他汀可以降低血清炎癥因子的水平,且可以下調2 型糖尿病患者的單核細胞toll 樣受體4 表達,其的抗炎和抑制TLR4 效果顯著,可以發揮治療作用，提示他汀類藥物可有效降低糖尿病患者體內炎癥因子水平，抑制炎癥反應，促進病情的改善。鄭舒等[11]研究顯示，阿托伐他汀可降低2 型糖尿病合并不穩定型心絞痛患者的炎癥因子水平，起到糾正脂代謝紊亂、穩定斑塊的作用。

1.2.3 改善心功能 相關研究已經證實[12]，糖尿病患者凝血水平相對較高，會引發血脂代謝紊亂。糖尿病患者需要長期注射胰島素，以控制血糖水平，與此同時會影響血脂代謝，從而造成血脂水平不斷增高。如果不能及時控制和有效治療，會發展為冠狀動脈硬化。楊培根等[13]研究指出，強化阿托伐他汀治療能增強合并2 型糖尿病的老年STEMI 患者急診PCI術后急性期斑塊穩定性,改善心臟功能。由此可見，阿托伐他汀可促進心功能恢復，并對心血管具有一定的保護作用，考慮原因為阿托伐他汀具有調脂作用，可抑制脂肪沉積，從而保護冠狀動脈血管，改善血管內皮功能，逆轉或緩解動脈粥樣硬化斑塊進展。動物研究顯示[14]，瑞舒伐他汀能改善糖尿病大鼠脂代謝紊亂，降低NT-pro-BNP 水平，減輕糖尿病大鼠心肌功能障礙和損傷，該結論也進一步證實他汀類藥物具有良好降脂作用，可有效保護心血管，改善心功能。

2 他汀類藥物對微血管病變的作用

視網膜病變是糖尿病常見的并發癥，也是臨床致盲的主要原因之一。糖尿病患者多存在脂質異常，血脂水平升高，會導致糖尿病視網膜滲出，降低患者視力，影響患者的正常視功能。段海霞等[15]研究觀察他汀類藥物治療高血脂非增生型糖尿病視網膜病變的臨床療效，分別采用常規治療、阿托伐他汀、辛伐他汀治療非增生性糖尿病視網膜病變，結果顯示阿托伐他汀患者治療總有效率最高，血脂指標、血漿黏度指標水平均顯著改善，且優于常規治療和辛伐他汀治療，表明他汀類藥物均可改善血脂指標、血液黏度，進而改善眼部局部微循環，從而促進視功能的恢復。分析認為，阿托伐他汀類藥物可抑制3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A 相關還原酶，進而改善糖尿病血脂指標，緩解血脂代謝相關紊亂，進一步抑制炎癥反應，改善微循環，以促進患者臨床相關癥狀的改善[16]。但相對而言，阿托伐他汀效果優于辛伐他汀，可能與阿托伐他汀的脂溶性相關，可有效降低黃斑水腫硬性滲出、中心凹下脂質遷移狀況，進而改善患者視網膜病變和臨床療效。

糖尿病腎病是也糖尿病微血管并發癥之一，主要表現為蛋白尿、腎功能損傷、水腫，晚期甚至會出現肝功能衰竭[17]。王玉肖等[18]研究觀察阿托伐他汀鈣片治療對糖尿病腎病患者炎性因子、微循環障礙和血小板參數的影響，結果顯示其治療效果良好，患者炎癥反應、微循環障礙及血小板參數均較治療前顯著改善。張蓓慧[19]研究發現，在常規治療基礎上加用瑞舒伐他汀治療糖尿病腎病患者的效果確切，可在有效降低外周血內血清瘦素及炎性因子水平的同時，降低血脂水平，改善腎功能。劉英等[20]研究表明，高劑量的阿托伐他汀可降低老年早期糖尿病腎病患者NF-κB p65 活性及炎癥水平，改善腎臟功能及胰島素抵抗。楊強[21]等研究結果顯示，聯合阿托伐他汀治療早期糖尿病腎病的效果確切，有助于控制血脂和血清CysC 水平，減少尿nephrin 的排泄，從而降低尿微量白蛋白水平。由此可見，他汀類藥物治療糖尿病不僅可降低血糖、促進血脂水平降低，而且可提高腎功能，從而有效預防相關微血管病變的發生。由于臨床糖尿病患者通常合并代謝功能紊亂，代謝紊亂會導致炎性介質大量分泌，促進系膜細胞增生，最終誘發蛋白尿形成[22]。而采用他汀類藥物治療，可有效降低血清低密度脂蛋白水平，改善腎臟血液動力指標，從而發揮一定的腎臟保護作用。故，他汀類藥物直接效果主要是通過促抑制炎性反應，減少尿蛋白產生，更進一步抑制腎小球病變，間接作用主要通過調節血脂譜來降低血脂，改善腎臟代謝紊亂，從而發揮保護腎臟的作用。

3 他汀類藥物影響血糖機制

隨著臨床他汀類藥物在糖尿病治療中的廣泛應用，血糖升高風險也逐漸凸顯出來。有報道顯示[23]，他汀類藥物存在血糖升高的風險，可導致新發糖尿病發生，應引起足夠的重視。

3.1 影響胰島素的分泌 葡萄糖是胰島素釋放的重要信號，通過葡萄糖轉運蛋白2 被運送到β 細胞，在β 細胞內由葡萄糖激酶磷酸化為6－磷酸葡萄糖后啟動級聯反應，使ATP 依賴的鉀通道關閉，細胞膜去極化，發生鈣離子內流，從而導致含有胰島素的微粒分泌[24-27]。Nishikido T 等[28]研究中發現，他汀類藥物可阻斷電門壓控L 形通道開放，從而抑制胰島素分泌，進而導致血糖升高，同時發現其作用與他汀的脂溶性高低相平行，而與水溶性他汀沒有類似的效應。

3.2 影響胰島素的敏感性 唐丹等[29]報道指出，糖尿病患者存在瘦素升高，PI3-K 信號通路激活缺陷，可能是瘦素造成胰島素抵抗的原因。王麗等[30]的研究中發現，瘦素水平隨著肝臟脂肪病變程度升高，分析認為其發生的機制可能與中樞抑制飲食攝入、增加交感神經性活性、提高代謝率、促進脂肪組織的胰島素抵抗相關。相關研究顯示[31-34]，葡萄糖轉運蛋白主要分布于脂肪細胞、心肌細胞以及骨骼肌細胞，當胰島素釋放至細胞外液，會激活胰島素受體，使胰島素受體底物磷酸化，增加細胞膜外葡萄糖轉運蛋白水平，導致葡萄糖攝取增加。而他汀類藥物中，阿托伐他汀和辛伐他汀可通過抑制類異戊二醇化合物生成，進而阻礙2 型糖尿患者脂肪細胞分化成熟和葡萄糖轉運蛋白的表達，導致脂肪細胞攝取葡萄糖的顯著減少，進而引起胰島素抵抗[35]。脂聯素可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶途徑，調節脂質代謝，降低總膽固醇、游離脂肪酸，增加胰島素敏感性，可促進胰島素抵抗作用的改善，對肝細胞具有一定保護作用。而脂聯素隨著脂肪容量增大其分泌反而減少[36]。因此，脂聯素在胰島素的發生、發展中發揮著重要的作用，且糖尿病患者中脂聯素水平降低，會加重胰島素抵抗，使血糖水平進一步升高。

3.3 誘導β 細胞凋亡 氧化應激和炎癥反應會造成胰腺β 細胞凋亡，而脂蛋白可調節β 細胞的生存。他汀類藥物在抑制內源性膽固醇合成的同時，還可會促進外源性膽固醇激活β 細胞內有害的免疫炎癥反應，進一步加劇β 細胞的損傷[37-40]。以上研究顯示，他汀類藥物增加新發糖尿病風險可能與其種類、劑量、給藥時間、患者具有糖尿病高危因素相關。由于他汀類藥物影響血糖機制相對較多，最終可能通過影響胰島素分泌、增加胰島素抵抗而發生。故，對于有心血管危險因素的患者，建議選擇合適種類、強度的他汀類藥物，并密切監測血糖變化。

4 總結

目前，他汀類藥物治療糖尿病在常規調脂作用基礎上，主要是通過抑制炎癥反應、抗氧化應激反應等途徑延緩糖尿病并發癥的發生和發展。同時相比他汀類所致的新發糖尿病，糖尿病患者仍然能從使用他汀類藥物降低并發癥發生風險中獲益。因此，今后臨床可結合糖尿病患者具體情況，科學合理選擇他汀類藥物種類、劑量，并加強對糖尿病患者血糖的監測，以提高他汀類藥物的應用藥安全性。