帕金森病與腸道菌群的研究進展

翁世麗，周哲屹，頓玲露，徐宏*

（1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530000；2.柳州市中醫醫院（柳州市壯醫醫院），廣西 柳州 545001）

0 引言

帕 金 森 病（Parkinson’s disease, PD）以 震顫、肌強直等運動癥狀為主，其發病趨勢呈漸進性，是全球第二大神經退行性疾病，僅次于阿爾茲海默癥。目前全球發病率逐年升高，有大約7000～10000的患者每天生活在該疾病的陰影下，嚴重影響生活質量[1,2]。目前臨床治療帕金森的藥物種類多種多樣，例如左旋多巴、多巴胺受體激動劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑等，但對于帕金森晚期治療效果并不理想[3]。近期研究發現，PD主要病理產物α-突觸核蛋白可以在黑質和腸神經系統中發現，說明PD有可能最早起源于腸道[1]。近期研究發現，腸道菌群可能通過腦-腸軸中中樞神經系統、腸神經系統、內分泌系統等不同通路影響帕金森疾病進程，本文就帕金森與腸道菌群的研究進展進行綜述，為治療帕金森病提供新的研究靶點。

1 腸道微生物組成及作用

腸道菌群又有“第八大器官”之稱，腸道微生物群落由六個科組成，其主要的優勢菌群包括厚壁菌門及擬桿菌門，腸道菌群有多種不同的生物功能，調節腸道代謝、塑造免疫系統、作為黏膜屏障的組成成分和抵抗病原體定植等。有研究表明腸道菌群與疾病的發生有著密不可分的聯系，腸道菌群失調可引起人體許多內科、外科疾病[5-6]。腸道菌群與人體形成共生關系，腦腸軸作為二者中介，主要表現在人體免疫和代謝方面，腸道上皮細胞受到腸道菌群的刺激分泌粘液，可以增強腸道屏障保護功能，從而對病原微生物侵入人體有抵抗級免疫作用。

2 腦腸軸

中樞神經系統(CNS)可以調節腸道的功能和穩態，并與胃腸道關系密切。因此近年來提出了微生物-腸-腦軸概念，該軸是一個雙向信息交流系統，與迷走神經通路、免疫方面和內分泌方面相關，可將大腦和腸道功能進行整合[7]。該軸還包括多個神經系統，例如中樞神經系統 (CNS) 、自主神經系統 (ANS) 的分支和腸神經系統 (ENS) 。當微生物-腸-腦軸進行雙向信息交流時，主要有兩條途徑：

從腸道到CNS的傳入纖維、腸道平滑肌的效應纖維[8]。現在普遍觀點認為在腸腦軸進行雙向信息交流時, 微生物菌群具有很強的活躍性，在信息交流時具有一定影響。

3 腸道菌群與PD的關系

PD是一個中樞系統退行性變，其主要病理變化是異常α突觸核蛋白聚集[9]。腸道中的上皮細胞和免疫系統與腸道屏障功能及通透性相關，當腸道屏障功能和通透性被破壞時，意味著腸道微生物的組成發生了改變，這種改變同時伴隨炎性反應，這被認為是間接或者直接導致α-突觸蛋白錯誤反復折疊的原因[10]。α突觸蛋白的炎性反應存在于多種蛋白反應中，腸道微生物可激活原始免疫反應引起炎性反應發生，在動物的PD模型中可以觀察到周圍炎性反應導致多巴胺神經元的損害，加速PD的發展進程[11-12]。腸道菌群還可以通過調節內分泌的方式調節全身的激素分泌等影響PD的發病和進程。以下將從神經、內分泌、免疫方面進行分述：

3.1 神經方面

在神經途徑中，迷走神經傳入神經將感覺信息從內臟傳遞到中樞神經系統。迷走神經通過中樞神經系統和延髓神經系統之間傳遞，是副交感神經系統的重要組成部分，迷走神經中包括傳入纖維和傳出纖維，其中大部分是傳入纖維，少部分為傳出纖維。迷走神經傳入纖維分布范圍較廣，存在于消化壁各層，因其不與上皮層相通，使得腸道內腔微生物群不可與傳入纖維直接接觸。因此，這些纖維只能通過上皮中傳遞腔內信號的其他細胞可間接感知微生物群信號，或者通過細菌化合物或代謝物的擴散[13]。迷走神經在腦-腸軸理論中有重要作用，腸肌神經叢和節后神經元形成突觸聯系，這種聯系主要存在于傳出纖維的末梢，大腦可接受其傳遞過來的腸道內的信息。α-突觸核蛋白從腸道中傳播至腦內的過程已經在動物模型上重現。接受迷走神經切斷術的患者與普通人群比較，接受迷走神經切斷術的患者患帕金森病的風險顯著降低[14]。迷走神經傳入末梢有三個亞型，這些末梢對化學和機械都很敏感。迷走神經化學感受器最有可能通過感知短鏈脂肪酸和胃腸激素參與微生物群和大腦之間的交流，當腸道中的短鏈脂肪酸降低時，患者腦內α-突觸核蛋白的聚集約多，從而加重患者病情[15]。

腸道中的CD103+樹突狀細胞可以遷移入淋巴結，對T細胞的適應性免疫進行調節。T細胞可分化為輔助性T細胞(T-helper, Th)1、Th2、Th17和調節性T細胞(regulatory T cell, Treg)。迷走神經受到刺激后，腸淋巴液內CD103+樹突狀細胞數量得到一定程度的上漲，達到細胞之間的平衡。這些結果提示腸道CD103+樹突狀細胞可作為調節T細胞之間平衡的媒介，刺激迷走神經從而抑制過度失衡的炎癥風暴[16-17]。

3.2 內分泌、免疫方面

在內分泌途徑中，腸道微生物組在對應激反應至關重要的下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的發育和調節中起主要作用，腸道菌群主要通過HPA作用于腸內細胞。使得腸內細胞分泌的腎上腺素皮質激素、去甲腎上腺激素等激素增多，加速人體內腸道致病菌群的增值和附著;使人體內皮質醇分泌增多，腸道屏障功能減弱，促進更多腸道菌群轉為內毒素，引起機體自身免疫功能的改變作用于中樞[17]。對患有認知障礙的小鼠的研究表明[18]，出生后暴露于腸道微生物組會影響HPA軸的設定點。腸嗜鉻細胞是散布在腸上皮中的腸內分泌細胞，可以響應于腔內刺激而分泌神經遞質和其他信號肽，并因此充當腸-內分泌-中樞神經系統途徑的換能器。此外，血管活性腸肽(VIP)是一種在腸道和大腦中合成的肽類激素，肽類激素中的神經降壓素可促進多巴胺的釋放，機制是肽類激素神經降壓素可抑制多巴胺D2受體，可介導中樞神經系統炎癥期間的免疫調節[19]。雖然微生物組對VIP表達的直接影響尚未確定，但飲食干預能夠增加腸道VIP，這可能暗示了微生物組的作用。

免疫途徑似乎是微生物-腸道-中樞神經系統信號傳導的獨立機制。中樞神經系統雖然被視為免疫特權場所，但并非沒有免疫細胞，免疫細胞中多種細胞，例如巨噬細胞、樹突狀細胞、小膠質細胞、白細胞等分別存在于脈絡叢、腦膜、腦實質、腦脊液中。中樞神經系統異常引起的自身免疫，可使神經組織直接免疫破壞[20]。共生微生物群，可重塑宿主免疫系統，影響外周免疫細胞對中樞神經系統的自身免疫反應。其次，免疫對中樞神經系統的交流也是由免疫因子的體循環介導的，這與抑郁癥等神經精神疾病有關。事實上，增加外周炎癥標志物如C反應蛋白(CRP)、IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF-α)的因素也是抑郁癥的危險因素[21]。在這兩種途徑中，都有抗炎機制，可以對抗免疫介導的中樞神經系統疾病癥狀。腸道菌群的代謝產物SCFAs，游離脂肪酸受體影響SCFAs與腸道免疫細胞的相互作用，調節炎癥因子白介素的水平。以上的功能均可以直接影響神經炎癥，神經炎癥日久間接影響情緒、記憶等高級功能[21]。

4 腸道菌群與帕金森的雙向調節

中樞神經系統和腦腸軸之間的雙向交流在健康或者疾病狀態下均可發生。胃腸功能被神經網絡控制，其為四級綜合組織，包括內在和外在神經系統：肌間、粘膜下叢以及腸神經膠質細胞的神經元為代表的神經系統是第一個層次[22]。第二個層次是椎前神經節[23]，脊髓和腦干中的ANS為第三個層次，為接收和產生信號的中轉站，迷走神經的傳入及傳出纖維(VN）在此通過。第四級是大腦中樞[24]。微生物群-腸道-大腦軸之間存在雙向交流，分為“自下而上”(從腸道微生物群到大腦)和“自上而下”(從大腦到腸道微生物群)。自下而上的交流主要通過神經內分泌和神經免疫系統進行，涉及神經內分泌細胞、上皮細胞、腸粘膜屏障和血腦屏障。自下而上溝通的關鍵因素是腸道菌群的代謝物，如短鏈脂肪酸等。神經內分泌調節系統包括其細胞分泌的各種激素或者是神經肽[25]。下丘腦-垂體-腎上腺軸是神經內分泌系統的一部分，可以對緊張性刺做出反應，可以激活這個系統；皮質醇的釋放通過下丘腦分泌腎上腺皮質激素刺激垂體獲得，也屬于神經內分泌系統的一部分[26]。自上而下的交流主要通過神經解剖學途徑、腸道屏障的調節和神經遞質(如 5-羥色胺和兒茶酚胺)的釋放進行[27]。自主神經系統(ANS)由交感神經、副交感神經和 ENS分支組成，可調節身體功能，如心跳、呼吸、排尿和消化等。ANS活性可影響腸道神經元系統與微生物群相互作用[28]。

腸道微生物群的新興作用增加了胃腸系統在帕金森病中的作用。PD患者的腸道微生物群發生了改變，徐美玲等[29]發現，A53T轉基因小鼠腸道對比于野生型小鼠，擬桿菌門及紅細菌目降低，擬桿菌減少，使腸道粘膜屏障破壞及通透性增加。在帕金森病患者中，小腸細菌過度生長(SIBO) 是非常普遍的，主要表現是吸收不良。帕金森病患者常發生胃腸動力障礙，這使得 SIBO發生率提高。與此同時，SIBO病一旦發展，它可能會增加腸道通透性，導致細菌轉移，從而延長炎癥反應[30-31]。已有研究表明帕金森病的進展與腸道炎癥有關。帕金森病的病理可以從腸道擴散到大腦。最近有研究顯示在大鼠模型中將外源性α-syn 注射入腸壁后，帕金森病理從胃腸道擴散到大腦且認為迷走神經是腸道和大腦之間的神經元連接，是帕金森病病理擴散的途徑。最近有幾項關于對不同批帕金森病患者的腸道微生物群含量的研究。第一項研究表明糞便細菌歸屬不同種群，且發現了促進健康的神經活性短鏈脂肪酸(SCFA)的主要生產者——更低豐度的普雷沃特拉，這與帕金森病患者體內這些維生素水平的降低是一致。普雷沃特拉或許能減少粘蛋白合成，粘蛋白合成減少與腸通透性增加有關，還可加強細菌抗原的轉移[32-33]。該研究表明，SCFA值的降低可能會導致腸道滲漏。SCFA濃度在帕金森病患者中也有所降低，在 PD 糞便樣本發現乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽顯著減少。SCFA 減少可能有助于調節腸上皮細胞的蠕動，緩解胃腸動力障礙。此外，SCFA丁酸鹽還有抗炎作用，能減少腸屏障功能障礙發生[34-35]。已有研究表明[36-37]PD患者腸道中的菌群分別在門、綱、科三個水平上與正常人存在差異；在門水平上，PD患者放線菌群豐度增加，擬桿菌門顯著降低；在綱水平上，芽孢桿菌和革蘭陰性桿菌增加；在科水平上，偉榮球菌、鏈球菌以及雙歧桿菌的豐度均上升，巴斯德桿菌則低于正常健康人群。這些均能引起α-突觸蛋白的異常沉積，可能作為一種潛在的致病因素存在，最終引起PD的發病。

腸神經系統可引起帕金森患者便秘，可作為其主要靶點。已有研究證實，帕金森病患者死亡后，在腸系膜和黏膜下神經元內仍找到路易小體[38]。在特發性便秘結腸切除術患者中，有一部分出現耐藥、嚴重慢傳輸的便秘患者，其腸下、黏膜下神經元均有改變。帕金森病患者便秘的癥狀與外周血細胞CD4+T細胞亞群有關，帕金森病的發病與系統性炎癥有直接或間接的相關性，結腸黏膜免疫激活反應可引起結腸黏膜炎癥，而帕金森病伴便秘可能引起激活反應從而引起結腸黏膜炎癥[39]。腸道屏障破壞與α-突觸核蛋白錯誤折疊和沉積具有一定相關性。糖探針分子檢測技術廣泛運用在醫學研究領域，有研究證實PD患者的小腸及結腸的腸道通透性的確發生了改變，呈現高滲透性[40]。炎癥反應的發生存在于多種神經系統疾病。研究發現,PD患者結腸中的促炎性因子上升[41],胃腸道長期慢性低水平的炎癥反應與諾如病毒感染的患兒胃腸道內α-突觸核蛋白表達量相關。

5 結語和展望

腸道菌群是胃腸道和大腦的雙向溝通的樞紐，其在溝通過程中通過直接途徑或間接途徑與神經系統相互作用，其溝通方式較為復雜。現代醫學通過增加或調節腸道菌群數量、改變腸道菌群菌屬成分變化、重建腸道微環境，對治療PD的非運動癥狀及運動癥狀均有一定作用。隨著腦腸軸理論的提出，且腸道中短鏈脂肪酸作為腸道中優勢菌群，可通過調節腸道菌群穩態減少α-突觸核蛋白沉積,降低抗炎癥因子的過度釋放，從而改善帕金森患者非運動癥狀。目前對于腸道和帕金森的干預研究還在起步階段，未來可能通過腸道菌群中菌屬變化干預PD的發生及發展，為臨床治療帕金森提供新的方向。