纖調蛋白聚糖在口腔疾病中的研究進展

段沁顏，馬吉遠，程俊翔，洪 鋒，潘 樂，胡亞軍

隨著社會經濟水平的發展和人民生活水平的提高，以及生活方式和飲食結構的改變，口腔疾病的發病率逐漸上升。口腔疾病有患病人群廣、診療復雜、操作時間長以及影響患者生理心理雙重狀態等特點。因此，積極尋找與口腔疾病密切相關的危險因素以及致病因子，對于疾病的早期預防、早期診斷以及早期治療具有重要意義。

細胞外基質的主要成分是蛋白聚糖，其中最大的家族是富含亮氨酸的小分子蛋白聚糖(small leucine-rich proteoglycans, SLRPs)[1]。SLRPs參與細胞外基質的組裝和維護，并與生長因子相互作用影響細胞增殖，在肌腱、韌帶、心血管系統的生理病理過程中具有重要調節功能[2]。SLRPs主要分為兩類，第一類包括核心蛋白聚糖(decorin，DCN)、雙鏈蛋白聚糖(biglycan，BGN)和無孢蛋白聚糖，第二類包括光蛋白聚糖和纖調蛋白聚糖(fibromodulin，FMOD)[3]。

FMOD主要分布于肌肉、肌腱、軟骨和皮膚結締組織中[4]，在膠原纖維形成、肌肉細胞生長、決定細胞命運和促進血管生成等方面發揮著重要的作用，同時還參與系統性纖維化、腫瘤和動脈粥樣硬化斑塊等多種病理狀態的發生[5]。FMOD還廣泛地存在于牙周結締組織中，對牙體組織和牙槽骨的正常發育必不可少[6]。另外，FMOD也參與一些常見口腔疾病的病理過程[7-9]。因此，研究FMOD在口腔疾病生理病理過程中所發揮的作用將有助于我們更全面地了解口腔疾病的發病機制以及發現新的防治措施。

1 FMOD與牙周黏膜組織疾病

1.1 FMOD在牙周黏膜組織中的定位

在人健康的牙齦組織中，FMOD高表達于牙齦上皮細胞的細胞外基質中，說明FMOD對牙齦上皮細胞具有支持作用[10]。人健康的牙周組織冷凍切片免疫組化染色結果顯示FMOD大量分布在牙周韌帶的膠原纖維束中，并且高表達于靠近牙齒的一側[11]。

Matias等[12]發現在大鼠牙根形成的過程中FMOD在牙周組織中分布豐富，且其分布的區域與Ⅰ型膠原纖維分布的區域有一定的相關性；他們還發現FMOD在牙骨質-牙周韌帶和牙槽骨-牙周韌帶界面高表達。提示FMOD在牙周組織膠原纖維的形成和維持中發揮著重要作用，可能影響軟硬組織界面的膠原纖維形成。

1.2 FMOD調控牙周黏膜組織的發育

有研究發現FMOD敲除小鼠下頜骨骨小梁數量增多，且較野生型小鼠骨形成增強；這一現象在新生和7 d齡的小鼠中表現明顯，而在21 d齡小鼠中表現不明顯[6]。說明在小鼠下頜骨發育早期，FMOD可能抑制牙槽骨的形成，調節牙槽骨的發育。

已知轉化生長因子β(TGF-β)差異調控FMOD，可以改變其生物利用度和功能[13]。Wang等[14]通過比較FMOD/BGN雙敲除小鼠和野生型小鼠，發現雙敲除小鼠膠原纖維形成缺陷、牙周膜細胞功能發生改變以及牙槽骨開始改建；且雙敲除小鼠牙周韌帶中TGF-β/骨形態發生蛋白(bone morpho-genetic protein, BMP)信號相關基因表達上調，TGF-β/BMP信號異常活躍。這些結果表明在牙周組織發育過程中，FMOD通過調節TGF-β/BMP信號維持牙周內環境的穩態。

1.3 FMOD參與牙周黏膜組織疾病的發生發展

與人健康的牙齦組織相比，牙齦炎和牙周炎患者的牙齦組織中FMOD表達顯著增強，說明FMOD參與牙齦炎癥發生發展的過程并且在炎癥狀態下其表達發生了變化；在炎癥牙齦結締組織中的高表達提示FMOD在炎癥期間膠原纖維的重組中發揮著積極作用[15]。但是FMOD能否作為牙齦組織炎癥標志物還有待進一步研究。

錢虹等[16]發現FMOD在牙周損傷愈合過程中呈時間變化性分布：FMOD在早期再生牙周組織中表達增強，隨著受損軟硬組織的愈合，其在再生組織中的表達減弱。說明FMOD參與早期膠原纖維生成、牙骨質及牙槽骨的再愈合。他們還觀察到FMOD高表達于新近向牙周組織受損區移行的牙齦成纖維細胞、牙周膜成纖維細胞和成骨細胞中，而損傷區周圍的細胞則表達稍弱，提示FMOD在牙周損傷愈合早期階段起作用[17]。

Honardoust等[18]發現在人類口腔黏膜創面愈合過程中，FMOD能促進創面上皮化和結締組織再生；FMOD表達隨著時間的延長逐漸增高，進而減少牙齦瘢痕的形成；FMOD還大量存在于牙齦傷口新形成的血管中，可能參與調節創面修復過程中新血管的形成。另外，研究顯示FMOD能通過調節TGF-β的生物活性促進創面愈合[19]。

2 FMOD與牙體組織疾病

2.1 FMOD參與牙體硬組織形成

SLRPs中的BGN和DCN參與牙體硬組織形成的早期階段且在牙本質礦化中起關鍵作用[20]，BGN抑制前期牙本質膠原纖維的生成和釉原蛋白的合成，從而起到促進牙本質的形成礦化以及抑制釉質形成的雙重作用[21]。

作為SLRPs的另一成員，FMOD在牙齒形成和發育過程中發揮著核心作用，可以抑制前期牙本質膠原纖維的形成，促進牙本質礦化并且調控釉質形成的早期階段。Goldberg等[22]通過對比1 d齡FMOD敲除小鼠和野生型小鼠，發現FMOD敲除小鼠前期牙本質的膠原纖維直徑明顯增加，牙本質礦化不足，且礦化相關因子牙本質涎蛋白、牙本質基質蛋白-1、骨涎蛋白和骨橋蛋白的相對表達量發生改變；FMOD敲除小鼠牙齒形態無明顯變化，但釉質的厚度只有野生型小鼠的一半。

牙骨質是一種骨結締組織，在牙齒和牙槽骨之間提供靈活的附著，膠原纖維可以促進牙骨質在牙齒表面的沉積[23]。在人牙骨質細胞外基質中，FMOD只在埋入牙骨質一端的穿通纖維中有表達[24]。在大鼠牙根發育早期，FMOD在牙骨質中無表達。但是隨著類牙骨質和牙骨質的形成，FMOD在類牙骨質和牙骨質中的表達逐漸增強，同時還分布在牙周韌帶、牙齦結締組織以及成牙骨質細胞和成骨細胞周圍的區域中，說明FMOD可能是牙骨質形成過程中起關鍵作用的蛋白多糖，可以抑制早期牙骨質的礦化[12]。

2.2 FMOD與齲病

在健康牙齒標本中，FMOD在牙本質小管壁附近和根尖端大量表達，在髓腔周圍的表達較少，且管周牙本質中的表達高于管間牙本質。在齲病標本中，齲損部位由于牙本質的降解，FMOD無表達；在齲損病變周圍，FMOD表達增強；在髓腔底部靠近繼發性牙本質的區域中，FMOD表達明顯降低。齲病在牙齒不同部位的發展是有差異的，某些特定部位更容易發生FMOD的降解，從而導致明顯的組織形態學變化，例如在高度感染區和降解區周圍的牙本質小管發生形變[7]。這些結果都表明FMOD參與了齲病的進展。

3 FMOD與顳下頜關節疾病

3.1 FMOD參與顳下頜關節組成

顳下頜關節的生物力學特性取決于細胞外基質的組成，特別是膠原纖維的排列和蛋白聚糖的存在[25]。FMOD是人關節軟骨細胞外基質中的組成部分，且FMOD在軟骨發育、形成和重塑中發揮著生理作用[26]。FMOD缺乏導致軟骨下骨中Ⅰ型膠原纖維形態的變化和數量的減少[27]，軟骨下骨破壞會影響顳下頜關節組織的穩態。FMOD可以通過TGF-β信號通路調節髁突軟骨細胞的分化和功能，以維持顳下頜關節細胞外基質的平衡[9]。因此，FMOD在維持顳下頜關節結構完整性和功能穩定性方面發揮著重要作用。

3.2 FMOD與顳下頜關節疾病

顳下頜關節骨關節炎(osteoarthritis，OA)是顳下頜關節常見的慢性退行性疾病，其病理特征包括軟骨細胞死亡、細胞外基質降解和軟骨下骨重塑[28]。Wadhwa等[29]建立FMOD/BGN雙敲除小鼠OA動物模型，發現雙敲除小鼠6個月時就會發生OA，18個月時關節結構幾乎完全被破壞，證實了FMOD在OA的病理過程中發揮著重要作用，缺乏FMOD將加速OA的發生[30]。Embree等[9]也發現雙敲除小鼠體內TGF-β信號過度激活，從而導致細胞外基質的降解和OA的發生。

研究顯示：FMOD通過參與炎癥反應影響OA的進展；FMOD可以激活經典補體途徑，導致受損細胞被清除，進而有利于組織恢復和重建[31]。此外，下調microRNA-340-5p會增高FMOD表達，從而促進軟骨細胞增殖并抑制軟骨細胞凋亡[32]。由此可見，FMOD表達升高可能有助于OA的緩解。

FMOD在正常人和OA患者的滑膜組織中均有表達，但在OA患者組織中的表達比正常人低。研究發現一種性激素脫氫表雄酮可以通過白細胞介素-1β促進FMOD形成，進而對顳下頜關節滑膜組織起到保護作用[33]。因此，臨床應用FMOD治療OA可能具有一定的療效。

顳下頜關節囊由外側致密的膠原纖維層和內側的滑膜層構成，而FMOD可以調控膠原纖維的形成和成熟。Jepsen等[34]發現松弛的關節囊中FMOD表達降低，認為關節囊松弛與支持關節的韌帶中FMOD水平降低有關，推測FMOD可以用于治療顳下頜關節囊松弛。

4 展 望

FMOD可以促進膠質母細胞瘤[35]、小細胞肺癌[36]和乳腺癌[37]等腫瘤發生發展，且具備診斷標志物[38]和治療靶點的潛力[39]。但FMOD與口腔癌的關系鮮見報道。口腔癌是全球第六大最常見惡性腫瘤，尋找一個無創、簡便的早期診斷方法和有效的治療方法是學者們一直以來共同努力的方向。因此FMOD能否作為口腔癌的潛在生物標志物、是否具有治療意義，是有探索前景的。

綜上所述，探索FMOD對口腔疾病發生發展的相關因素和發病機制可以為口腔醫學領域的基礎研究和臨床研究提供一個全新的方法和思路。