微血管功能障礙與認知障礙

蔣春彥綜述， 張清華， 杜怡峰，2審校

微血管疾病是一組由多種病因引起的，可累及全身多個系統的血管疾病綜合征。隨著年齡增長，血管硬度增加，血管壁對脈沖壓力的調節能力下降，導致動脈壓力過度轉移到微血管系統，微血管阻力增加，心、腦、腎和視網膜等高流量低阻力器官尤其容易被累及。認知功能障礙是老年人主要的健康問題之一，發病率隨著人口老齡化加劇而增加。然而，認知功能障礙的機制尚不明確。研究發現，微血管功能障礙(microvascular dysfunction and damage，MVD)可能介導了血管性危險因素對認知功能的損害。研究兩者關系對了解認知損害的病因和機制有重要作用。本文主要是對微血管功能障礙的定義、評價方法及其與認知障礙的關系進行綜述，以期為認知功能障礙的研究提供新見解。

1 微血管功能障礙

微血管在解剖學上主要是指通連小動脈和小靜脈間的細小血管，分支連接成網，又稱為終末血管床。微循環在機體環境中起著至關重要的作用，主要是在調節或維持體內環境恒定、全身血流動力學和組織代謝等方面起著關鍵作用。

目前，關于MVD的定義和分類尚無統一定論。MVD主要是指一組由多種病因引起的，累及全身多個系統的，對小動脈、微動脈、微靜脈和毛細血管造成損傷或者阻塞，進而影響組織灌注的血管疾病綜合征[1]。MVD與基因、肥胖、衰老、高血壓、糖尿病、心理壓力和代謝綜合征等多種因素有關[2]。不同器官的MVD病理機制不盡相同，但存在重疊性，研究認為MVD的發生是以內皮功能障礙為基礎，炎癥因子風暴、氧化應激反應以及細胞穩態失衡相互作用，造成微血管功能、管徑和密度的改變，最終導致血管阻塞和組織灌注減少而產生的一系列病理變化過程[3]。

隨著科技進步，現可使用多種無創技術評價各個臟器微循環功能和結構改變，如血漿生物標志物評估全身微血管損傷情況；磁共振成像技術評價腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)；視網膜微血管動態和靜態成像技術[4]；尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion，UAE)和胱抑素C水平等評價腎微血管功能[5]；經胸超聲冠狀動脈血流顯像(transthoracic doppler echocardiography，TTDE)和正電子發射斷層掃描(positron emission tomography，PET)等技術評價冠脈微血管功能；此外，還可以通過皮膚激光多普勒血流儀和皮膚毛細血管鏡以及舌下微循環顯微鏡等技術評估微血管內皮功能情況[6]。

值得我們注意的是，在人體和動物實驗模型中[7]，血管功能隨著年齡的增長而逐漸下降，年齡相關的微血管穩態損害，包括肌源性自我調節機制的改變，使老年大腦更容易受到高血壓等共病引起的損傷。MVD在認知障礙的進展中起著重要作用。充分認識血管與認知的關系的至關重要。

2 阿爾茨海默病

神經退行性病變是老年人認知能力下降的一個主要原因。最具代表性的疾病是阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)，多發生于老年和老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特征，嚴重影響老年人的生活質量和身心健康，給社會和醫療衛生服務帶來巨大負擔[8]。阿爾茨海默病典型的病理改變是淀粉樣蛋白沉積、神經元纖維纏結和神經元丟失，確切的病理機制迄今尚未闡明。眾所周知，大血管缺血性疾病和腦出血可直接影響認知功能，然而，不僅僅是大血管疾病可能會對大腦產生影響。研究發現微血管功能障礙可能是AD早期病理事件之一，甚至早于腦內β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積[9，10]，是導致認知功能減退的重要原因之一。

研究認為年齡相關的胰島素樣生長因-1缺乏會損害神經血管單元，損害星形膠質細胞、內皮細胞和平滑肌細胞的功能[11]。老年高血壓患者(尤其是長期高血壓患者)，在衰老、氧化應激和炎癥的作用下，晚期糖基化終末產物(receptor for advanced glycation end products，RAGE)表達上調，加之，腎素血管緊張素系統受損，血管緊張素-Ⅱ1型受體激活增加會導致RAGE信使核糖核酸表達增加，過多地介導Aβ從血液轉移到大腦；另外，低密度脂蛋白受體相關蛋白-1(low-density lipoprotein receptor related protein-1，LRP-1)表達下調，維持血腦屏障(blood brain barrier，BBB)完整性的能力下降，Aβ從大腦運輸到血管相對減少(與RAGE的方向相反)；內皮細胞是血管功能和結構以及炎癥的主要調節因子，也是BBB的細胞部位[7]。高血壓損傷內皮功能表現為可溶性血管內皮粘附分子-1(soluble vascular cell adhesion molecule，sVCAM-1)和可溶性細胞內皮粘附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1)水平升高，直接或間接地促進Aβ生成增多，清除減少，導致神經元損傷和認知能力下降。另一方面，AD病理還會加重微血管的損傷，例如，糖尿病狀態下膽固醇代謝異常可以通過增加Aβ的生成，Aβ在腦微血管壁上沉積而損失腦微血管。關于AD、神經血管單元功能障礙和其他血管危險因素之間的分子機制在其他文獻中有深入的討論[12]。越來越多的研究關注神經血管調節受損與認知的關聯。

3 微血管功能障礙與認知

目前的研究認為在微血管功能障礙與認知的關系中，可能涉及的全身病理機制包括內皮功能障礙、炎癥反應、氧化應激和凝血/血栓形成不平衡等多個方面[3，13]。

隨著年齡的增加，血管內皮完整性的破壞會增加BBB的滲透性，導致直接的神經毒性，髓鞘受損和纖維蛋白沉積[14]。炎癥因子，如C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞介素-6(interkleukin-6，IL-6)、白細胞介素-8(interkleukin-8，IL-8)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)等可加重內皮功能障礙；粘附分子、免疫調節、氧化應激和凝血系統的激活，造成微血管的功能和結構損傷，腦微循環穩態失衡。另外，氧化應激與炎癥因子和細胞因子水平相關，腦內皮細胞活性氧產生增加會刺激炎癥因子和細胞因子的釋放，導致神經炎癥。神經炎癥、膠狀淋巴細胞功能障礙和/或腦微血管損害的加重與高血壓等血管危險因素引起的認知障礙有因果關系。

由此可知，全身的MVD可能參與了神經血管單元、大腦自我調節、血腦屏障通透性和神經生成等許多大腦調節過程，這些過程的早期損傷可導致神經元功能障礙、缺血和細胞死亡，從而導致認知功能障礙。

兩項大型的隊列研究表明，微血管綜合指標與較低的認知功能得分有關(特別是在精神運動速度和工作記憶方面)[15，16]。但目前對于MVD單一指標與認知功能相關性的研究結果并不一致。所以，本文主要是對幾個關鍵臟器血管床的微血管功能障礙與認知的關系進行總結，提高我們對兩者的認識。

3.1 腦小血管病與認知 腦組織缺乏能量儲備，微循環阻力的調節是維持腦部局部血流充足的關鍵，大腦的最佳功能依賴于健康的微血管系統。腦微血管內皮功能障礙主要包括BBB功能障礙、血管舒張受損、血流和間質液引流功能障礙、白質稀疏、缺血、炎癥、髓鞘損傷和繼發性神經變性[17]。

腦小血管病常見的病因學分類主要是小動脈硬化性、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦小血管病(區別于腦淀粉樣血管病)、炎癥和免疫介導的小血管病、靜脈膠原病和其他小血管病等[18]。由于腦部結構可視化的問題，腦小血管病是一個用來描述與腦微血管障礙相關的病理、神經影像學和臨床特征的術語。腦MVD在影像學上可表現為典型CSVD的特征，包括近期皮質下小梗死、腦白質高信號(white matter hyperintensity，WMH)、腦微出血、腔隙、血管周圍間隙和腦萎縮[19]等能夠間接反映微循環功能。

對289例記憶門診患者進行多元線性回歸分析，發現CSVD綜合評分與蒙特利爾認知評估得分存在負相關。白質高信號、微梗死等與認知功能損害密切相關，與AD病理(尤其是側腦室周圍WMH、頂葉WMH、皮質微出血)顯著相關，并且與AD風險增加顯著相關[20]。另外，對1201例中老人的血漿Aβ水平和比率分析，表明較高水平血漿Aβ水平和比率與腔隙和微出血計數增加相關。在遺傳性腦小血管病中，腦淀粉樣血管病與APOE基因型和Aβ在皮層中的沉積相關；Notch 3突變導致皮質下梗死伴白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with sub-cortical infarct and leukoencephalopathy，CADASIL)，符合原發性血管細胞缺陷伴隨衰老引發的小血管疾病(腦血流灌注失調、細胞損傷和認知功能下降)[21]，法布里病是一種心臟、腎臟、皮膚等多系統疾病，在腦組織與白質高信號相關，可以導致認知下降；遺傳性膠原蛋白病，如Ⅳ型膠原突變可導致常染色體顯性遺傳微動脈病和白質腦病。

在瑞典的社區老年縱向人群研究中，調整混雜因素后做中介分析，發現WMH體積的變化對微血管病變負荷與認知功能下降(簡易精神量表得分低)的介導作用是66.9%，這表明了腦微血管病變與隨后的認知功能下降之間的聯系可歸因于腦微血管病變的進展[22]。研究發現WMH通常發生在白質中，而腔梗通常發生在深部灰質中。白質高信號和腔梗對認知功能的影響可協同加劇認知功能的損害。總的CSVD負擔評分可能比單獨考慮1或2個個體特征更能反應CSVD對認知功能的影響。所以越來越多的研究提出了CSVD總評分/總負擔的概念，以更加準確地捕捉來自腦小血管病的全部腦損傷。

3.2 眼底微血管與認知 由于視網膜與腦組織具有相似的組織起源，解剖結構、血液供應和調節機制，可以認為視網膜血管是研究腦血管的窗口[23]。隨著眼底血管成像技術的發展，視網膜微血管系統被廣泛應用于心腦血管疾病相關性的研究。視網膜微血管的檢測方法主要包括視網膜眼底照相、光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)和動態血管分析(dynamic vessel analyzer，DVA)等[4]。在Heringa等[24]總結中，視網膜微血管變化與癡呆、認知障礙和腦成像異常之間存在相關性。對于更嚴重的視網膜微血管病變，相關性最強。

既往的研究多采用眼底照相技術，比如，在社區動脈粥樣硬化風險研究的12317例老年人群中，發現血管完整性的喪失(視網膜病變及其組分)與20 y認知能力下降速度加快有關[25]。但在北愛爾蘭老齡化縱向研究隊列的1431例(平均62歲)人群中，未發現視網膜血管定量指標(小動脈/小靜脈比值，分形維數和彎曲度等)與認知的相關性[26]。

OCTA作為一種新興的非侵入性成像技術，可以顯示不同層面的視網膜和脈絡膜微血管結構。Bulut等[27]發現與26例對照相比，26例AD患者的視網膜毛細血管密度顯著減少，視網膜中央凹無血管區(foveal avascular zone，FAZ)面積明顯增大，這在后來的研究中多次被證實。但另一項對976例非癡呆的社區老年人研究中，未發現分形維數和FAZ與認知能力下降或輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)和癡呆的發生風險的相關性[28]。這可能與眼底微血管病變的進程，癡呆的異質性以及潛在的混雜因素(如高血壓，糖尿病，眼球軸長)等有關。另外，采用DVA技術可評估視網膜血管的舒縮功能。Querques等發現與健康對照組相比，MCI組和AD組動脈舒張顯著減少。另外一項研究對12例AD、12例MCI和 32例對照的分析，發現僅AD組視網膜小動脈的反應擴張顯著減少，并且未觀察到OCTA所測得的血管結構指標在各組間的差異[29]。這表明視網膜血管的功能可能改變先于其形態改變，但目前的研究結果仍是不確定的，需要更大樣本量的研究進一步明確[30]。此外，一些利用OCTA深度開發和人工智能等技術來研究眼底血管與認知的關系，還在探索之中。

總之，因為研究對象、視網膜血管和認知功能評估方法等不同，目前研究結論并不一致。在未來的研究中，我們需要大樣本隊列研究進一步探討視網膜微血管改變與認知功能的相關性。

3.3 冠狀動脈微血管功能障礙與認知 心臟與腦組織一樣，缺少能量儲備，冠脈微血管在調節冠狀動脈血流量以響應心臟氧氣需求方面具有重要作用。冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMD)是指血管舒張功能受損或冠狀動脈微血管痙攣，導致血流儲備的減少，引起CMD。CMD的診斷基于微循環的功能，可以通過冠脈血流儲備和微血管阻力指數的測量或冠狀動脈內乙酰膽堿輸注誘發的心絞痛等有創的方法以及通過PET和心臟磁共振評估心肌灌注等無創的方法評估[31]。

既往研究證實CMD是涉及大腦和腎臟等多個器官的全身性微血管疾病的證據。CADASIL患者存在冠狀動脈微血管功能受損，Notch 3突變攜帶者可能會增加早期急性心肌梗塞的風險，表明CADASIL可同時累及心臟和大腦[32]。另外，心臟功能的分級下降與腦老化有關，較低的心輸出量與腦體積下降及認知功能損害顯著相關，并且與MCI或癡呆的風險增加相關[33]。CMD患者更容易出現認知障礙，但CMD患者中認知障礙的患病率尚不清楚，需要進一步系統性研究小血管疾病的心腦聯系[34]。

3.4 微血管功能障礙的血漿生物標記物與認知 內皮細胞可降低血管張力，維持血管通透性，抑制血小板粘附和聚集，限制凝血系統的激活，刺激纖維蛋白溶解等。所以，內皮細胞是保持微血管功能完整性的基礎。當內皮細胞功能發生改變而對器官功能產生不利影響時，可以認為內皮細胞功能障礙[35]。

目前主要通過血漿中血管性血友病因子(von Willebrand Factor，vWF)、可溶性細胞粘附分子(cell adhesion molecules，CAMs)水平等來評價內皮功能。微血管內皮功能障礙和炎癥狀態被認為是聯系血管危險因素和癡呆的關鍵途徑。有研究顯示Aβ能夠誘導CAMs介導的炎癥級聯反應，并通過損傷內皮細胞和平滑肌細胞，引起BBB功能障礙。霍恩研究納入377例非癡呆老年人，證明炎癥指標和內皮功能障礙指標均與較差的認知功能評分(信息處理速度，注意力和執行功能)顯著相關[36]。利用阿爾茨海默病神經成像計劃數據的研究發現AD與sVCAM-1和sICAM-1水平升高顯著相關；在臨床癡呆評分總和模型中，sVCAM-1和腦脊液Aβ或Tau獨立發揮作用，當添加到任何生物標志物時，有更強的加性效應[37]。在另外一項納入110例AD患者和50例年齡匹配的對照的研究中，AD組sVCAM-1、sICAM-1、E-選擇素(E-selectin)和P-選擇素(P-selectin)均增加，但僅有sVCAM-1水平反映癡呆的嚴重程度。這說明雖然目前研究提示外周可溶性CAMs水平的升高與各種類型的癡呆顯著相關，但在對癡呆預測價值方面，尚需研究進一步驗證[38]。

在對心、腦、腎MVD血漿生物標記物的總結中還發現甘油三酯、CRP、胱抑素C、同型半胱氨酸、IL-6、氨基末端腦鈉肽前體、vWF和尿酸等均升高[3]。綜上可知，多種MVD血液學指標相互交織，在未來的研究中，應該更加關注作用于MVD不同機制的血漿標志物的綜合指標，探討其與認知的關系。

3.5 其他 此外，MVD還可累及其他臟器，如腎臟和皮膚等。與大腦一樣，腎臟也是高流量低阻力的終末器官，對涉及不同機制的內皮功能障礙(氧化應激和炎癥)敏感，血管容易受到損傷。腎臟MVD表現為腎小球損害，導致腎功能下降和蛋白尿，最終可導致腎功能衰竭。尿蛋白升高和腎小球濾過率降低與海馬及灰質體積的下降有關，在認知障礙向癡呆的轉化中發揮著關鍵作用[39]。馬斯特里赫特研究發現尿蛋白水平與認知評分相關，年齡每增加10歲，UAE每增加一倍，總體認知評分下降3.1%，信息處理速度下降2.6%，執行功能下降3.4%[40]。血清胱抑素C濃度，也反應了腎微血管損害，研究發現血清胱抑素C水平與較低的神經心理評分相關[41]。

另外，皮膚被覆全身，位置表淺，其血管反應性變化常出現在某些疾病的早期階段，一定程度上可反映全身微血管功能，是評估微血管功能障礙的理想位點。目前可通過經皮氧分壓、近紅外光譜、熱成像、激光多普勒、激光散斑對比成像、視頻毛細血管鏡等評估皮膚微血管內皮功能。但關于皮膚MVD與認知的相關性，目前研究結論尚不一致[42，43]，可能與皮膚微血管病變進程、檢測環境或檢測部位有關，未來還需要更多大樣本的研究進一步探討兩者的相關性。

4 總 結

綜上所述，微血管功能障礙是一種全身性血管疾病綜合征，多種機制和病理彼此交叉，相互作用，并且多個臟器MVD都與認知相關。所以，在未來的研究中，首先，應該關注微血管功能障礙綜合指標的發展演變，建立一個更統一的MVD評價標準；其次，人群中的血管危險因素尚未得到很好的控制，涉及微血管機制的多種血管性疾病的與高血壓、糖尿病、高血脂、抑郁、肥胖和癡呆等慢病密切相關，探討微血管功能障礙對慢病的早期防治具有重要的臨床意義；最后，目前缺少微血管功能障礙與認知功能損害的縱向研究，縱向探索(縱向觀察和干預研究)微血管功能與認知的關系，對揭示MVD如何促進AD的發展演變及尋找有效的AD干預靶點有重要意義。