幽門螺旋桿菌感染與帕金森發病機制相關性研究進展

孫明江，謝宗義

(重慶醫科大學附屬第二醫院神經外科，重慶 400010）

0 引言

PD是一種慢性的、進行性的神經退行性疾病，其主要病理改變為中腦黑質多巴胺能（Dopamine,DA)神經元的丟失導致紋狀體多巴胺含量減少，從而出現一系列運動障礙如震顫、姿勢不穩、肌肉僵硬、運動遲緩等。神經元細胞質內路易小體（Lewy Bodies，即α-突觸核蛋白沉積物）的堆積是PD的主要病理標志。幽門螺旋桿菌感染是我國患病率較高的一種慢性疾病，研究發現近年來其感染率仍在不斷升高，據統計全球約一半人群長期感染Hp。然而Hp感染可導致胃炎、胃潰瘍、胃腺癌和粘膜相關淋巴組織淋巴瘤等疾病，同時可能影響多個胃外系統正常生理活動，其中包括中樞神經系統[1]。目前研究發現，多數PD患者病程中伴有不同程度消化道功能障礙，如消化不良、便秘、排便功能障礙、大便失禁、惡心和腹痛等，其中便秘和排便功能障礙通常先于PD患者的運動障礙出現[2-4]。Cersosimo MG等人解剖PD患者腸道標本時發現，腸道神經系統中存在大量異常沉積的α-突觸核蛋白（α-synuclein,α-syn），并推測PD患者的病理改變可能始于腸道，隨后沿腦腸軸逆向擴散到大腦[5]。

1 幽門螺旋桿菌與帕金森病

1961年，在一項探索不同人群消化道潰瘍患病率的研究中，Schwab等人發現PD患者的消化道潰瘍發病率較健康同齡人群明顯增加，同時提出了消化道潰瘍患者較同齡人患帕金森病風險可能性增加的猜想[6]。在發現幽門螺旋桿菌和根除幽門螺桿菌的規范性藥物治療方案出現之前，迷走神經切除術曾是治療消化性潰瘍病的重要方法之一，其原理為通過手術切除潰瘍區迷走神經降低胃酸分泌的方式，達到治愈消化道潰瘍的目的。Lagoo J等人通過對比接受過迷走神經干切斷術的患者與同齡健康人群發現，既往接受過迷走神經干切斷術的患者患PD的風險較同齡人群下降，這一發現啟示腸道神經系統的解剖結構與功能完整性與PD發病有著密切的關系[7]。1999年，Charlett A等人設計了一項關于PD與幽門螺旋桿菌感染的大型對照研究，結果發現PD患者(n=33)幽門螺旋桿菌血清抗體陽性率約為對照組(n=78）的3倍，另有39名PD患者的同胞表現出步態和手部運動遲緩、姿勢異常等帕金森樣癥狀，且其幽門螺桿菌血清陽性率較健康對照組也明顯升高[8]。PD患者同胞臨床類似PD患者的異常表現或許與幽門螺旋桿菌家庭內傳播相關，提示PD早期病變或許與幽門螺旋桿菌的感染密切相關。2012年，丹麥的一項大型研究發現根除幽門螺旋桿菌可降低罹患PD的風險，同時指出胃炎和消化性潰瘍與PD的發病無明顯相關性[9]。然而，2018年臺灣的一項大型回顧性研究得出與之相反的結論，結果指出根除幽門螺桿菌并無法有效降低帕金森病發病的風險[10]。越來越多的數據表明幽門螺旋桿菌、消化道潰瘍與PD的發病有著緊密的聯系，現有研究結果更傾向于幽門螺旋桿菌的感染會增加罹患PD的風險及加重已患PD患者的運動癥狀的觀點，但具體影響程度仍需進一步研究。

2 幽門螺旋桿菌影響帕金森病可能機制

幽門螺旋桿菌作為近幾年研究的熱點，已被證實與多種胃外疾病相關且其影響機制也逐漸被發現。但幽門螺旋桿菌與PD之間的聯系機制尚不清楚，初步認為是多方面、多因素的。

2.1 幽門螺旋桿菌對多巴胺類藥物的影響

左旋多巴(L-dopa)是治療PD的主要藥物，其可通過多巴脫羧酶轉化為神經遞質多巴胺，提高腦內多巴胺有效濃度，達到改善患者癥狀的目的。在一項納入了65名PD患者的臨床試驗中，Lee, Won Yong等人發現幽門螺旋桿菌陽性患者對左旋多巴治療的運動反應比幽門螺旋桿菌陰性患者差[11]。大量研究指出幽門螺桿菌粘附素可直接與左旋多巴結合，影響多巴胺正常吸收，導致PD患者癥狀波動[12-14]，而根治幽門螺桿菌可提高PD患者血漿左旋多巴水平[15]。一項研究幽門螺旋桿菌感染與PD癥狀及藥物改善效果的試驗發現，幽門螺旋桿菌感染陽性的PD患者較未感染的對照組患者相比運動障礙更嚴重，且服用左旋多巴后藥物起效時間會推遲，且“開”狀態（指運動癥狀可控制）的時間會明顯縮短。更有趣的是感染陽性的PD患者行正規抗幽門螺旋桿菌治療后，運動波動癥狀較治療前明顯改善[16]。幽門螺旋桿菌可引起慢性胃炎及胃潰瘍等消化系統疾病，感染所導致的胃酸分泌異常是否也參與影響多巴胺類藥物的藥代動力學，其具體機制尚不清楚，仍需進一步研究證實。

2.2 幽門螺旋桿菌與毒素作用

幽門螺旋桿菌可產生多種毒素，目前已發現的有空泡細胞毒素A（VacA）、細胞毒素相關蛋白（CagA）等，相應毒素可導致胃粘膜損傷甚至發生惡性轉化。在中樞神經系統中，Weller等人發現帕金森病的預測概率與血清CagA免疫印跡檢測陽性有關[17]。此外，Wunder及其團隊在腦膜炎患者的腦脊液中檢測到一種58 kDa的幽門螺桿菌抗原，提示該抗原可通過血腦屏障(Blood-brain barrier，BBB)[18]。Altschuler曾推測幽門螺旋桿菌可分泌一種化學結構類似四氫吡啶（一種用于誘導PD動物模型的化合物）的毒素，毒素可能引起大腦內多巴胺能神經元的大量丟失導致PD的發病，但目前仍未真正在PD患者腦脊液或腸道組織中提取這一毒素[19]。人體感染幽門螺旋桿菌后，體內膽固醇可發生糖基化改變生成膽固醇葡萄糖苷，從而顯示出一種神經毒性作用，其與蘇鐵屬植物種子中的蘇鐵毒素有相似的化學結構，該物質進一步引起腦內的多巴胺能神經元變性，導致帕金森病的發生[20]。蘇鐵毒素可通過劑量和時間依賴的方式觸發神經元凋亡，通過影響活性氧水平和呼吸損傷線粒體，導致神經元細胞發生病理性改變，常用于實驗中誘導PD大鼠模型[6,21,22]。這些膽固醇葡萄糖苷可能會被腸內的膽固醇再攝取受體檢測到，它們最終會穿過血腦屏障，對血腦屏障造成直接的神經毒性。在之前的研究中，Bjorkhem I等人已在PD患者的腦脊液中檢測到膽固醇葡萄糖苷的存在[23]，因此，膽固醇苷可能直接作為PD的神經毒素。幽門螺旋桿菌雖絕大多數寄生于胃部粘膜，但其可通過釋放的毒素以及將膽固醇轉化為膽固醇苷引起體內一系列化學反應影響神經系統正常生理機構及功能，應該進一步研究作為PD毒性的潛在因素。

2.3 幽門螺旋桿菌與炎癥反應

幽門螺旋桿菌感染可導致胃部慢性炎癥狀態，局部炎癥逐漸發展為全身性炎癥，炎癥因子如白細胞介素 (interleukin, IL-1）和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF-α）等可能穿過血腦屏障，通過體液或迷走神經傳入途徑介導神經炎癥，導致PD癥狀和病理的進一步惡化[24]。Suwarnalata G等人發現幽門螺桿菌陽性的PD患者自身抗體種類及濃度與未感染者相比有明顯差別，多表現為異常自身抗體的出現及原有自身抗體數量的異常[6]；Dobbs SM等人也提出幽門螺旋桿菌相關抗原可以直接進入大腦造成多巴胺能神經元的損傷的觀點[25]。兩種學說均贊成幽門螺旋桿菌的感染會影響神經系統正常的免疫功能，導致神經元不可逆損傷。James Parkinson通過對比PD患者與健康正常人群的神經影像學研究發現，小膠質細胞活化與促炎介質(細胞因子和趨化因子)為特征的慢性神經炎癥與PD病理改變密切相關，其中小膠質細胞活化多數情況先于運動缺陷及多巴胺能神經退行性變出現，與神經元功能障礙和非運動癥狀的進展密切相關[26,27]。近年研究表明HP可以通過血腦屏障，直接作用于神經細胞，通過線粒體凋亡途徑引起細胞凋亡而導致帕金森病的發生[21]。因此，血腦屏障功能受損可能是帕金森病發病的“始動環節”，幽門螺桿菌的感染誘導促炎細胞因子和神經毒性物質大量分泌并穿透血腦屏障進入腦脊液，使得小膠質細胞異常活化，導致多巴胺能神經元發生不可逆改變。另外，HP感染通過影響微生物短鏈脂肪酸的信號傳遞、小神經膠質細胞的活化和促進α-synuclein蛋白介導的神經炎癥而干擾腸道微生物和宿主之間的動態平衡[22,28]。小腸細菌生長過度對HP產生替代或協同作用，引發腸道神經系統的退行性變[29]。此外，HP感染會引起體液和細胞免疫反應，由于同源性表位的存在，與中樞神經系統組分發生交叉反應，損害神經組織，也導致神經退行性疾病的進展[23]，這也可能是幽門螺旋感染導致帕金森病的機制之一。

2.4 幽門螺旋桿菌的播散

第三種可能是幽門螺桿菌偶爾會“寄生”在人體細胞內，并可能“搭乘”單核細胞或其他類型的細胞穿過血腦屏障進入腦脊液后，直接造成神經元的損傷。但目前為止，并未在人類腦脊液中發現幽門螺旋桿菌的存在[30]。

2.5 幽門螺旋桿菌與腸道菌群關系

正常的腸道菌群結構對維持人體免疫、代謝、內分泌等生理功能十分重要，腸道菌群失調可能會導致糖尿病、肥胖、中樞神經系統退行病等許多疾病的發生[2]。眾所周知，腸道菌群會影響血腦屏障的通透性。幽門螺旋桿菌感染可改變腸道菌群的正常結構及功能，主要體現為腸道防御功能下調與小腸滲透性增加，從而影響胃腸道上皮細胞、免疫系統，以及包括神經元和神經膠質細胞在內的腸道神經系統的正常生理功能[25]。異常的腸道菌群可能通過小腸炎癥反應、氧化應激反應及細胞毒性反應等途徑，誘導α-突觸核蛋白異常聚集和錯誤折疊[2,25]。Scheperjans等對PD患者及健康人群大便樣本進行焦磷酸測序，發現PD患者與健康人群存在明顯的腸道菌群差異，例如與健康對照組相比PD患者的普雷沃氏菌科豐度水平下降77.6%，同時實驗發現以姿勢步態障礙為主的PD患者腸桿菌科的細菌數量遠多于以震顫為主的PD患者[31]。普雷沃細菌是一類參與腸道黏膜層黏蛋白合成的菌群，具有刺激神經組織的短鏈脂肪酸纖維發酵的獨特功能。因此，普雷沃菌科細菌的減少可能引起黏液合成減少和腸道通透性增加，導致胃腸道與細菌抗原和毒素接觸增加，從而誘導α-突觸核蛋白過表達甚至錯誤折疊[32]。腸道菌群移植試驗更直觀地體現了腸道菌群對神經系統功能的影響，接受PD病人腸道菌群移植的小鼠模型運動障礙較抑制前明顯加重，而接受健康人群腸道菌群移植的小鼠則無明顯運動功能變化[6]。目前為止，因為受許多變量，如飲食、吸煙、種族、性別和年齡影響等因素，PD患者腸道菌群特征尚未達成共識，但不可否認的腸道菌群的改變與PD的發生發展有著密不可分的聯系。

3 結論

綜上所述，目前已有大量研究顯示幽門螺桿菌感染與PD的發生、發展及轉歸有著密切的聯系，推測幽門螺旋桿菌可能通過多種機制啟動α-突觸核蛋白錯誤折疊，并借助腦-腸軸逆向傳播，最終導致帕金森病的發生，但具體機制目前尚不清楚。除此之外，有待研究的問題還有很多，例如幽門螺旋桿菌對PD的影響是否與不同基因型幽門螺旋桿菌相關，根除幽門螺旋桿菌的藥物是否影響帕金森病癥狀體征以及幽門螺旋桿菌與其他腸道菌群相互影響機制等。因此，將來在帕金森病的臨床研究中，以腸道菌群如幽門螺旋桿菌等為靶點，通過調整菌群結構、改善菌群功能等方式，我們也許能夠找到更好的改善帕金森病癥狀的治療方法。