肺癌合并靜脈血栓栓塞的相關研究

楊靜雯，付秀華

(內蒙古醫科大學附屬醫院，內蒙古 呼和浩特 010000)

0 引言

肺癌是世界上最常見的癌癥之一，雖然中國正在經歷癌癥轉型，但肺癌的負擔仍越來越重，肺癌仍然是中國最常見的癌癥類型和癌癥死亡的主要原因[1]，這已經成為全球公共衛生問題。靜脈血栓栓塞癥(VTE)包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），是惡性腫瘤常見的并發癥之一。本文就肺癌合并靜脈血栓栓塞的相關研究進行論述。

1 流行病學

VTE 在所有腫瘤患者中的發生率約為10%，是癌癥患者死亡的第二大原因，僅次于癌癥本身，可能使腫瘤患者死亡風險增加2～4倍[2-3]。在各種腫瘤患者中，肺癌患者出現VTE的風險更高，肺癌患者的 VTE 發生率約 7.6%-16.4%[4]，Chew等人調查91933例肺癌患者[3]，得出VTE 發病率在癌癥診斷后的前 6 個月最高，平均為 7.2 次 VTE 事件/100 患者年。近年來隨著精準靶向治療的研發及應用，肺癌患者的長期生存預后改善，導致癌癥患者 VTE 累計發生風險增加。

在目前的研究中，從癌癥診斷到 PE 診斷的中位時間間隔為 5.5 個月，70% 的患者在癌癥診斷后 1 年內被診斷為 PE[5]，PE在肺癌患者中很常見，肺癌合并PE發生率為 3.7%[6]，肺癌是引起PE的第六大惡性腫瘤[7]，隨著全球尸檢總數的減少，PE的發病率可能被低估，特別是對于猝死的肺癌患者。PE在肺癌的進程中起著重要的作用，因為它影響著患者的生存時間。PE的發生與肺癌患者的生存率降低有關，并且在尸檢時，10% 的肺癌患者報告了肺栓塞是死亡原因的證據[8]。

VTE可能使肺癌患者的病情加重，影響其對原發腫瘤的積極治療，最終導致生存時間縮短。以往研究表明腫瘤相關 VTE 事件是癌癥患者死亡和預后不良的相關因素[9]，由于肺癌合并VTE的病例在臨床工作中所見越來越多，已經引起大家的重視。

2 發生機制

癌癥相關靜脈血栓栓塞的病理生理機制是多因素的。癌癥患者通常處于高凝狀態，因為他們通常在 Virchow 三聯征的每個組成部分都出現異常，從而導致血栓形成。這三個組成部分是血流停滯、內皮損傷和高凝狀態[10]，腫瘤壓迫血管會引起血流淤滯，腫瘤細胞的產物可導致內皮功能損傷和高凝狀態[11]，如重要的組織因子，它在腫瘤進展和 VTE 形成中都起作用。它由癌細胞異常產生，并發揮外在凝血途徑激活劑的作用，導致因子 X 的激活，從而導致纖維蛋白合成和血小板活化。除組織因子外，一些癌細胞還可以產生其他物質，例如直接刺激因子 Xa 的獨特癌癥促凝因子，被認為有助于血栓的形成，但必須完成進一步的研究才能更徹底地量化這種關聯[12-14]。此外，癌癥會引起炎癥反應，導致細胞因子釋放過多[15]。釋放的最突出的細胞因子是腫瘤壞死因子 α(TNF-α)、白細胞介素 1 和白細胞介素 1b (IL-1b)，它們會誘導血管內皮細胞和單核細胞上血管性血友病因子和 TF 的表達[16]。除了促凝活性外，這些細胞因子還可以抑制血栓調節蛋白和蛋白 C 抗凝途徑[17-18]。通過抑制這些抗凝途徑的細胞因子，存在更大的血栓形成[12]風險。中性粒細胞胞外陷阱 (NETs) 也在血栓形成過程中起著重要的作用，盡管它們是對感染的生理反應，但最近的研究已經確定了它們在 血栓形成中的作用。NET 可通過激活內皮細胞釋放血管性血友病因子，導致血小板粘附和聚集，這是形成血栓所必需的[19-20]。NETs 還可以為血小板粘附和聚集提供直接平臺和支架[21]。此外，NETs 可能與腫瘤進展以及血栓形成有關，因為它們的蛋白酶可能會促進腫瘤生長和進一步的細胞毒性作用[22]。Mauracher等人在前瞻性研究中發現瓜氨酸組蛋白 H3 (H3Cit)與前六個月的 VTE 發生率增加有關，并進一步加強了 NETs在血栓形成中的作用[23]。

3 危險因素

肺癌合并VTE是多種因素聯合作用所致，通常由于以下三類：患者相關危險因素、腫瘤相關危險因素、治療相關危險因素。

患者相關危險因素：（1）年齡方面：Zhang等人回顧性研究中顯示[24]，60 歲以上的肺癌患者比年輕肺癌患者更容易發生 VTE。但有研究發現，年輕肺癌患者發生VTE風險更高，如在Chew等人的隊列研究分析中[3]，45歲以下的患者中，NSCLC 患者的 VTE 發病率最高；因此，年齡與肺癌合并VTE的關系需要進一步研究。（2）性別方面：根據國內外相關文獻報道，顯示性別與肺癌合并VTE 風險之間沒有顯著相關性，但Young等人的回顧性研究中[25]表明女性患 VTE 的風險更高。對這些不一致結果的可能解釋包括研究設計和患者納入標準的差異。可見性別與肺癌合并VTE的關系需進一步研究。（3）種族方面：種族也與腫瘤合并VTE有關，在一般人群中，VTE的風險隨種族變化，非洲裔美國人最高，其次是白種人和西班牙裔，亞洲人的[26]最低。在美國的一項大型研究中，對91 933 名肺癌患者進行了隨訪，經過6個月的隨訪，發現非裔美國人、白種人和西班牙裔的VTE發生率在每100個患者年7.2到7.6之間，亞裔美國人的發病率較低（每100名患者年3.7例）[3,27]。（4）其他方面：如下文獻中證實心房顫動、慢性腎臟疾病、心血管疾病以及超重或肥胖等合并癥會增加肺癌合并 VTE的風險，近期住院也會增加VTE的風險[28,29]。

腫瘤相關危險因素：（1）病理類型：病理上肺癌分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC），NSCLC患者發生VTE的風險高于SCLC[30]，而在多數文獻報道中證實，與其他類型相比，非小細胞肺癌的亞型腺癌 VTE風險更高，如Blow等人納入537名首次診斷肺癌的患者，腺癌患者的風險高于鱗狀細胞癌患者的3倍[31]。有關研究表面腺癌通過分泌可能導致 VTE 的粘蛋白成分來激活促凝血因子,由于內皮細胞活化增加、纖維蛋白降解增加和凝血酶生成耗盡，肺腺癌患者可能表現出明顯的血液高凝狀態[32]。（2）分期：癌癥的分期也是VTE的一個重要危險因素；與局部腫瘤相比，晚期與VTE的風險更高有關，Ⅲ至Ⅳ期是獨立危險因素，如Li等人在一項回顧性研究中顯示肺癌患者在確診肺栓塞時多處于Ⅲ、Ⅳ期[33]。晚期肺癌患者相對于早期肺癌患者而言，凝血酶、腫瘤促凝素及細胞因子呈現出更高水平，這可能是晚期患者更易合并 VTE 的主要原因[34]。（3）基因突變：隨著肺癌精準治療時代的開啟，現基因突變檢測大量應用在臨床治療中，根據如下文獻研究顯示，EGFR突變、ALK重排、ROS-1重排與VTE具有相關性。在一項納入11262例肺癌患者的Meta分析中，證實EGFR是VTE事件最強烈且可重復的預測因子[35]。DOU 等人[36]進行的一項前瞻性研究中得出EGFR 野生型患者 1 年和 2 年后發展 為VTE的可能性分別為13.2%和15.5%(EGFR突變 型為8.3%和9.7%)，多因素分析發現EGFR野生型患者較 EGFR 突變型患者具有更高的 VTE 發生風險，且 EGFR 突變型與 VTE 發生風險呈負相關。在一項加拿大研究中，ALK 重排隊列中，VTE 的發生率比之前報道的一般 NSCLC人群高 3 到 5 倍[4]。一項前瞻性Ⅱ期臨床研究[37]顯示 ROS-1 重排的 NSCLC 中 VTE 事件比野生型NSCLC 的 VTE發生風險高 3-5 倍。根據上述文獻所述，考慮EGFR突變可能是VTE的保護因素，ALK重排、ROS-1重排可能是危險因素，這些基因突變可能是通過調控組織因子TF或腫瘤相關黏蛋白影響VTE的發生。

4 治療相關危險因素

（1）手術方面：手術是肺癌發生VTE的危險因素，因為手術可能損傷血管內皮，導致高凝狀態，致使血栓形成，如一項納入65513名診斷為肺癌的患者研究[38]顯示接受全肺切除術的患者VTE 風險增加。（2）化療方面：化療是肺癌合并VTE的危險因素，在加拿大一項匯總3個隨機試驗[39]的數據分析中顯示，在早期和晚期 NSCLC 患者中，接受化療的患者VTE 發生率更高。且與其他藥物相比，接受吉西他濱治療的患者 VTE 發生率增加。基于吉西他濱的方案與 VTE 發生幾率增加約 3.0倍相關[40]。化療藥物可直接損害血管內皮，導致內皮抗血栓特性的喪失，而且化療可誘導組織因子的過表達，細胞膜磷脂酰絲氨酸的暴露量增加，以及促凝劑微粒的釋放[41]。所有這些機制都可以在VTE的發病機制中發揮作用。基于現有文獻[42,43]，可得出免疫療法、放療與VTE有關，但靶向藥物治療是否與VTE有關目前文獻尚未得出，還需進一步研究。（3）中心靜脈導管：導管相關血栓也是不容忽視，大多數接受化療的癌癥患者需要數周或數月的有效靜脈通路,中心靜脈端口導管廣泛用于這種情況。一項前瞻性觀察性隊列研究[44]顯示7.6% 的患者在導管植入后的前 3 個月內會發生 DVT或 PE。一項前瞻性、全球性、非干預性隊列研究[45]在多變量 Cox 回歸分析中得出 VTE 的獨立預測因子有中心靜脈導管的存在。插入中心靜脈導管會造成局部靜脈損傷。導管插入也促進了纖維蛋白的沉積以及平滑肌和內皮細胞的生長有助于導管相關血栓形成的發展。中心靜脈導管插入后 24 小時內導致新血栓的形成風險很高。導管在血管內的持續移動會產生內皮損傷和血栓形成，從而導致靜脈閉塞。導管的特性決定了血栓形成風險的高低。這些包括設備的類型、進入部位、導管的直徑和導管尖端的位置[46,47]。

5 診斷

VTE的診斷往往具有隱匿性，但可通過臨床表現、影像學、檢驗學幫助診斷。DVT 通常表現為單側腿部疼痛、發紅和腫脹，PE常表現為胸痛、氣短、呼吸急促、心動過速，頭暈或暈厥。由于 DVT 和 PE 的非特異性，需要其他方法幫助診斷。D-二聚體檢測高度敏感，可以排除低或中等預測概率患者的 PE。經年齡和風險調整的 D-二聚體檢測比典型的 500 μg/L臨界值具有更高的特異性，并且可能有助于排除那些低概率或不太可能發生 PE 的患者。靜脈造影和肺動脈造影是 VTE 最準確的診斷方法；然而，由于其高成本、侵入性以及與造影劑相關的可能的副作用，這些在臨床實踐中使用較少。侵入性較小、更常見的測試包括腿部壓縮超聲、肺動脈CT血管造影（CTPA）和通氣-灌注掃描[48,49]。

6 治療與預防

目前的指南[50,51]建議使用低分子肝素（LMWH）至少 6 個月來治療癌癥患者已確診的 VTE，美國臨床腫瘤學會（ASCO）2020指南[50]將治療過程分為初始抗凝和長期（≥6 個月）抗凝,建議將 LMWH、普通肝素（UFH）、磺達肝素或利伐沙班用于癌癥患者VTE 的初始治療,對于長期抗凝，LMWH、依度沙班或利伐沙班 ≥ 6 個月是首選，因為其療效優于維生素K拮抗劑（VKA）。與 LMWH相比，直接口服抗凝劑（DOAC）是一種有吸引力的治療方法，因為它們是口服給藥而不是皮下注射，并且不需要任何監測。目前ASCO 2020[50]建議口服抗凝劑僅用于門診腫瘤患者，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）癌癥相關VTE 指南[52]指出，對于近端 VTE 患者，6 個月的 LMWH 治療仍然是首選，以防止晚期轉移性癌癥患者的復發,但對于拒絕或有令人信服的理由避免使用 LMWH 的患者，DOAC 是可接受的替代方案。ASCO 2020[50]最近更新，DOAC已成為初始和長期抗凝治療的推薦治療策略，這是一個顯著的變化，已經推薦了三種 DOAC，它們具有不同的指導方針；利伐沙班推薦用于初始抗凝和長期抗凝，艾多沙班用于長期抗凝，未提及阿哌沙班。已經有研究表明，DOAC 與用于治療 VTE 的常規抗凝劑一樣安全有效[53]。考慮如果它們被最終證明與LMWH 一樣有效且耐受性良好，它們可以改善患者的護理和生活質量，期待DOAC的下一步進展。

盡管進行了適當的抗凝治療，但復發性VTE 在癌癥患者中并不少見。缺乏依從性、因出血或手術而暫時停止治療、劑量不足、癌癥進展或肝素誘導的血小板減少癥是 VTE 復發的可能原因。LMWH 被認為是首選方法。如果正在接受 UFH、VKA（范圍內）或 DOAC治療，則出現復發性 VTE 的患者應轉換為治療性 LMWH。盡管使用 LMWH 進行了最佳抗凝，但患有癌癥和有癥狀的復發性 VTE 的患者應繼續使用更高劑量的 LMWH，從當前劑量的 25% 開始增加，或者如果患者一直接受非治療劑量，則恢復治療性體重調整劑量。如果觀察到改善，應使用相同劑量的 LMWH。在沒有臨床改善的情況下，可以根據抗 Xa 峰值水平進一步升級,還建議在某些情況下使用腔靜脈過濾器[54]。

根據國內外多項腫瘤患者的靜脈血栓栓塞預防和治療指南[50-52]推薦：所有無禁忌的腫瘤住院患者均需VTE預防，推薦使用低分子肝素（LMWH）用于住院/門診腫瘤患者VTE的預防，中國臨床腫瘤學會（CSCO）2020[51]建議行高風險手術者需術前抗凝治療，明確抗凝時間至少7-10天，指南推薦使用普通肝素、低分子肝素、磺達肝癸鈉、利伐沙班用于腫瘤的VTE預防。ASCO 2020[50]建議接受重大癌癥手術的患者應在手術前開始接受預防，并持續至少 7 至 10 天。肝素也被推薦作為住院期間癌癥相關 VTE 的一級預防。在腫瘤手術的情況下，還建議預防至少 7 至 10 天，并且可以持續 4 周。建議在化療過程中考慮使用 LMWH進行預防[55]。

臨床實踐指南和大量臨床試驗的數據已經承認，適當使用 VTE 預防是安全和有效的。盡管如此，實踐調查結果表明 VTE 預防可能仍未得到充分利用。腫瘤學和血栓形成基礎研究 (FRONTLINE) 調查指出，只有 50% 的外科腫瘤學家和 5% 的內科腫瘤學家在癌癥患者中常規使用 VTE 預防。為了預測癌癥患者的VTE 事件，已經創建了風險評分。也許最常用的是 Khorana 分數，它根據患者和腫瘤特征給予分數，能夠將CAT風險分為三類：高風險（隨后2.5個月內發生7% VTE 事件）、中等風險（2%）和低風險（0.5%）[56]。

在臨床工作中，醫生被要求仔細評估最佳抗血栓藥物、出血和復發風險、風險分層、潛在的藥物相互作用以及患者的偏好，以確定每個個體的最佳策略。

7 小結

肺癌合并VTE的發病率相對高且預后差，VTE事件是肺癌患者死亡的主要原因之一，其發病機制復雜，癥狀往往表現隱匿，易被忽視，早期、準確的診斷和及時、適當的治療VTE對于肺癌至關重要。通過了解危險因素、發病機制等內容，可以為肺癌合并VTE患者的高危篩查提供理論依據，可以加強VTE的篩查、評估及早期預防，提高患者的生存期。現對肺癌合并VTE患者的危險因素還需要進一步的證實研究，對于其治療與預防還需要廣泛的現實世界的研究加以共識。迫切需要專注于將臨床試驗和研究轉化為基于衛生系統的實踐方法的實施科學，以減輕癌癥相關 VTE 的公共衛生負擔。