玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子治療早產兒視網膜病復發的危險因素分析

郝慶飛 陳靜 阮鵬 李高攀 張靜 陳浩明 郭宏湘 孫曉娟 程秀永

（鄭州大學第一附屬醫院新生兒科，河南鄭州 450000）

早產兒視網膜病（retinopathy of prematurity，ROP）是一種以未成熟視網膜血管異常發育為特征的血管增殖性疾病。2010年，全世界估計有20 000名嬰兒因ROP而失明或嚴重視力受損［1］。ROP是全球兒童失明的主要原因之一，對社會和家庭造成沉重的負擔［2］。20世紀90年代，激光光凝治療消融周圍無血管視網膜成為ROP的標準治療方案。然而，激光光凝的不良反應很大，包括永久性破壞部分視網膜、視野喪失和高度近視［3］。2007年Travassos等［4］首次報道了抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治療ROP。2011年一項多中心隨機對照試驗顯示，玻璃體腔內注射貝伐單抗比常規激光治療3期伴附加病變的ROP療效更高［5］。此后的多項研究［6-7］也證實了玻璃體腔內注射抗VEGF治療其他類型的ROP的療效，單藥抗VEGF用于治療ROP得到廣泛應用。與激光光凝相比，抗VEGF治療的優點是相對容易實施，不需要全身麻醉，不需要破壞周圍視網膜，從而避免了視野損害，降低ROP相關重度屈光不正的風險。然而，抗VEGF療法也存在ROP復發的風險。據報道，不同的抗VEGF制劑在治療過程中發生了不同程度的復發［8］。Huang等［9］的研究表明，雷珠單抗治療閾值前期1型ROP的復發率高達44.9%。ROP復發是一個嚴重的問題，會產生嚴重的后果，例如視網膜脫離。玻璃體腔內注射抗VEGF治療后ROP復發機制尚不明確，可能涉及多種因素，相關研究較少。明確ROP復發因素，篩選高復發風險患者，對制定個性化的隨訪和管理策略具有重要意義。本研究選取行抗VEGF治療的159例ROP患兒作為研究對象，探討單藥玻璃體腔內注射抗VEGF治療后ROP復發的相關因素。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性病例研究，經鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準（2022-KY-0584-001）。患兒監護人知情同意后，均于治療前簽署抗VEGF治療書面同意書。納入2016年1月—2021年12月首次在我院行眼底篩查且圍生期資料完整，并首次在我院行抗VEGF治療的ROP患兒作為研究對象。所納入患兒病史資料完整，并完成隨訪。

排除標準：（1）在外院已行抗VEGF治療或者激光光凝治療者；（2）患有視網膜母細胞瘤、家族性滲出性視網膜病變、先天性白內障等先天性眼部疾病者。

抗VEGF治療適應證包括：閾值前期1型ROP、閾值期ROP、急進型后極部ROP。相關定義、診斷和分類參照國際ROP分類標準［10］及《中國早產兒視網膜病變篩查指南（2014年）》［11］。

根據首次抗VEGF治療ROP是否復發將患兒分為復發組和非復發組。復發組：首次行抗VEGF治療后，嵴淡化或消失、附加病變減輕，隨訪期間又出現嵴增生、新生血管等需要再次治療者；非復發組：首次行抗VEGF治療后，附加病變減輕、嵴消失，視網膜血管逐漸向周邊生長，隨訪期間病變完全消退。

1.2 研究方法

抗VEGF藥物玻璃體腔注射［12］：鹽酸奧布卡因滴眼液點眼行表面麻醉，常規消毒鋪巾，置開臉器，使用聚維酮碘局部消毒，1 mL注射器抽取阿柏西普0.0125 mL（0.5 mg，德國拜爾公司）或雷珠單抗0.025 mL（0.25 mg，瑞士諾華公司），于角膜緣后1.5 mm平行于眼軸方向穿刺玻璃體腔內注射。注射結束時用妥布霉素地塞米松眼膏包眼并使用妥布霉素滴眼液以預防感染。所有患兒抗VEGF藥物玻璃體腔注射手術均由同一名眼科醫生操作。

術后隨訪：抗VEGF治療后，有資質的眼科醫生采用廣角數碼視網膜成像系統RetCam Ⅲ（美國科瑞醫療系統公司）獲得數字視網膜圖像，記錄病變區域、分期、附加病變、嵴及嵴上血管消退情況等。每周或每2周進行1次檢查，具體取決于視網膜檢查結果，并持續到血管形成達到Ⅲ區或確定的ROP明顯消退。檢查前1 h用0.5%復方托吡卡胺散瞳，0.4%鹽酸奧布卡因表面麻醉。

資料收集：通過查閱病歷資料，從患兒住院記錄中收集數據，包括性別、出生體重、胎齡、母親妊娠期情況（多胎妊娠、妊娠糖尿病、妊娠高血壓）、住院治療情況（總吸氧時間、有創呼吸機使用時間、血紅蛋白水平）、早產兒合并癥［呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）、敗 血 癥、支 氣 管 肺 發 育 不 良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、新生兒壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）］、術前ROP篩查結果、復發時間等。

1.3 統計學分析

應用SPSS 26.0統計軟件對數據進行分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表 示，組 間 比 較 采 用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例數和百分率（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。抗VEGF治療后ROP復發的危險因素評估采用多因素logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料

159例患兒接受了抗VEGF治療，所有病例術前、術后資料均完整。平均胎齡為（28.6±1.8）周，其中胎齡<28周58例（36.5%），28~<32周93例（58.5%），≥32周8例（5.0%）。平均出生體重為（1 063±252）g，其中<1 000 g 66例（41.5%），1 000~<1 500 g 84例（52.8%），1 500~<2 000 g 8例（5.0%），≥2 000 g 1例（0.6%）。

159例患兒中，復發24例（15.1%），非復發135例（84.9%）。

2.2 抗VEGF治療后復發時間分析

經單次抗VEGF治療后，所有患兒均顯示附加病變消退。對ROP復發患兒的復發時間進行分析，結果顯示，首次治療后<4周復發2例，4~<8周復發7例，8~<12周復發12例，12~<16周復發3例。在首次治療后第4、8、12、16周的累計復發率分別為1.3%、5.7%、13.2%、15.1%。復發的主要危險時間是首次治療后第8~12周，此時間段內無復發生存曲線下降最快、斜率最陡。復發時間分布見圖1。

圖1 首次抗VEGF治療后無復發生存曲線

2.3 抗VEGF治療后ROP復發危險因素的單因素分析

對可能影響抗VEGF治療后ROP復發的因素進行單因素分析，結果顯示，復發組和非復發組間胎齡、合并BPD比例、總用氧時間、有創通氣時間、術前眼底出血率及母親合并妊娠高血壓比例的比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 復發組和非復發組臨床資料的比較

2.4 抗VEGF治療后ROP復發危險因素的多因素logistic分析

以ROP復發作為因變量，以單因素分析顯示差異有統計學意義的因素為自變量，進行多因素logistic回歸分析，顯示術前眼底出血、總用氧時間較長是ROP復發的獨立危險因素（P<0.05），而妊娠高血壓是保護因素（P<0.05），見表2。

表2 抗VEGF治療后ROP復發危險因素的多因素logistic回歸分析結果

3 討論

Good等［13］研究顯示，出生體重<1 251 g的早產兒中ROP發生率為68%，在胎齡≥32周、28~31周和≤27周的嬰兒中，ROP發生率分別為8%、19%和43%，ROP的發生率隨胎齡降低而升高［13］。近年來，隨著極低出生體重兒存活率的提高，繼發于ROP的視力障礙兒童的絕對數量有所增加［14］，ROP在全世界仍然是一個令人擔憂的問題。

ROP是由于圍生期氧代謝障礙導致缺氧缺血，病理性血管生成因子的代償性分泌，進而形成視網膜新生血管，導致視網膜血管發育異常，甚至牽拉性視網膜脫離。ROP的發生與發展是一個連續性過程，妊娠合并癥（如妊娠高血壓、妊娠糖尿病）可能損壞視網膜血管生成，但尚無研究證實這些妊娠合并癥影響ROP復發。本研究單因素分析顯示復發組妊娠高血壓發生率顯著低于非復發組，多因素分析顯示妊娠高血壓是ROP復發的保護因素。但本研究屬回顧性研究，樣本量偏少，需進一步大樣本、前瞻性研究探討妊娠高血壓與ROP復發的關系。也有研究表明多胎妊娠與抗VEGF治療ROP的復發存在關聯［15］，但本研究提示多胎妊娠可能只是混雜因素。視網膜發育不成熟是ROP發生的基礎，ROP最重要的危險因素是早產［16］，胎齡越小，出生體重越低，視網膜發育越不成熟，越容易發生ROP。大量的研究表明較小胎齡和低出生體重與ROP的發生發展密切相關，也是抗VEGF治療ROP后復發的影響因素［17-18］，但本研究多因素logistic回歸分析并沒有證實胎齡和出生體重與ROP復發的關聯性。有臨床研究證實長時間的氧療與ROP的發生顯著相關［19-20］。Lyu等［21］的研究表明氧療時間是ROP復發的獨立危險因素。本研究結果也顯示氧療時間越長，ROP復發的風險越大。有研究顯示，術前眼底出血與ROP 復發和再治療顯著相關［22］。本研究也證實術前眼底出血是抗VEGF治療ROP復發的獨立危險因素。治療前眼底出血可能意味著視網膜血管功能障礙，玻璃體后表面進行性纖維血管增生和收縮，發生牽拉性視網膜脫離。

VEGF在ROP的新生血管階段發揮重要作用，玻璃體腔內注射抗VEGF抗體已證明可顯著降低新生血管反應［23］。近年來，多項研究證實了各種抗VEGF藥物治療ROP的安全性和有效性［24-25］。在本研究中，經單次抗VEGF治療后，所有159例患兒均顯示附加病變消退，也提示抗VEGF治療ROP是有效的。但仍然面臨治療失敗的風險，抗VEGF藥物治療ROP復發的具體原因不明，可能與以下因素有關：ROP的發生與多種生長因子相關，VEGF抑制劑僅能抑制VEGF的水平；VEGF抑制劑在體內代謝消除后，不能持續抑制內源性VEGF的產生。目前臨床應用于治療ROP的抗VEGF藥物主要包括重組人源化抗體雷珠單抗、貝伐單抗和新型融合蛋白類藥物阿柏西普、康柏西普等。

然而，不同的研究抗VEGF療法復發率不同，且不同抗VEGF藥物治療的復發率也有差別。Lyu等［21］回顧性分析雷珠單抗治療50例閾值前期1型ROP患兒，32只眼（64%）出現了ROP復發，大多數復發發生在雷珠單抗治療后的2.5~12.0周。這個間隔與Wong等［26］發現的5.9周相似，也和Chan等［27］的發現相似，抗VEGF治療ROP復發的高峰時間集中在術后8周左右。本研究中ROP復發平均時間為（8.4±2.6）周，與既往研究［21，26-27］基本相符。然而在一項多中心隨機對照試驗中，注射貝伐單抗后平均復發時間為16周，復發風險為4%［5］。越來越多的證據表明，與貝伐單抗相比，雷珠單抗的復發率更高，且雷珠單抗治療后的復發間隔時間短于貝伐單抗［28］，這可能與雷珠單抗半衰期短相關［29］。以上數據表明，應高度重視ROP復發的高峰時間及在視網膜完全血管化之前需要連續監測。

綜上所述，本研究顯示，玻璃體腔內注射抗VEGF治療ROP是有效的，且復發率較低。術前眼底出血和氧療時間較長是ROP復發的危險因素。而對于妊娠高血壓對ROP復發的影響，還需進一步研究證實。雖然抗VEGF廣泛用于ROP的治療，目前臨床尚無抗VEFG治療ROP的指南，各種抗VEGF藥物各具優缺點，其最佳藥物和劑量、復發風險和長期全身安全性仍在研究中。本研究的局限性為單中心回顧性研究，樣本量較少，可能會對結果產生偏倚。探尋抗VEFG治療ROP最佳適應證，確定ROP復發高危因素，還需積累更多的循證醫學證據。