驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的危險因素及風(fēng)險列線圖預(yù)測模型的建立

于夏 王蕾 高雅 謝朝霞 李鴿

（空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科病區(qū)，陜西西安 710038）

驚厥是由于腦神經(jīng)元一過性同步放電而導(dǎo)致的全身或局部隨意肌不可控制性抽搐或肌張力改變［1］，是兒科最常見的急癥之一［2］。兒童驚厥的治療原則為病因治療和止驚治療，其中止驚治療主要是通過應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠藥物達(dá)到抗驚厥的療效［3］。有研究表明，鎮(zhèn)靜狀態(tài)下，譫妄的發(fā)生率顯著升高［4］，而譫妄發(fā)作不僅不利于驚厥患兒神經(jīng)功能的恢復(fù)，還會導(dǎo)致墜床等不良事件的發(fā)生［5-6］。因此，評估驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的危險因素，并對高風(fēng)險患兒進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)至關(guān)重要。目前，驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的危險因素尚不清楚。本研究對驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生情況進(jìn)行調(diào)查，并基于危險因素的分析建立驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生風(fēng)險的列線圖預(yù)測模型，以期為驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生風(fēng)險的評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

前瞻性納入2020年8月—2022年1月在空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院治療的驚厥患兒為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡3~15歲；（2）符合兒童驚厥診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；（3）患兒家屬知情，同意參與研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱內(nèi)出血、損傷或占位所致驚厥；（2）驚厥治療藥物過敏；（3）罹患精神疾病或存在行為問題。本研究已通過我院倫理委員會審核通過（TDLL-第202203-12號）。

樣本量計算：（1）建模組：按照觀察性研究估計總體率所需樣本量的計算公式［7］確定建模組樣本量：n=（Zα/2）2×P×（1-P）/δ2，其中置信區(qū)間1-α取95%置信區(qū)間，即α=0.05，對應(yīng)的Zα/2=1.96；P為總體率，由于缺少驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生率的報道，根據(jù)數(shù)學(xué)運算法則，當(dāng)P越接近于0.5時，P×（1-P）越大，故此處P設(shè)為0.5；容許誤差δ一般取10%。考慮可能存在20%的脫落率，建模組樣本量應(yīng)高于121例，實際建模組納入245例。（2）驗證組：按照建模組∶驗證組7∶3的比例，確定驗證組樣本量應(yīng)高于103例，實際驗證組納入128例。本研究實際共納入373例樣本，其中男177例（47.5%），女196例（52.5%）；年齡3~12歲，平均（5.1±2.3）歲；感染性驚厥168例（45.0%），非感染性驚厥205例（55.0%）。

1.2 研究工具

（1）鎮(zhèn)靜后譫妄危險因素問卷。參考既往相關(guān)文獻(xiàn)［8-15］編制問卷。調(diào)查內(nèi)容包括：性別、年齡、是否合并感染、是否有認(rèn)知功能障礙、是否發(fā)育遲緩、是否入住兒童重癥監(jiān)護(hù)病房（pediatric intensive care unit，PICU）、是否應(yīng)用苯二氮?類藥物、是否應(yīng)用類固醇藥物、是否機械通氣、是否有身體約束、驚厥發(fā)作次數(shù)、是否有驚厥持續(xù)狀態(tài)史、是否有譫妄發(fā)作史。

（2）康奈爾兒童譫妄量表（Cornell Assessment of Pediatric Delirium）。由Silver等［16］于2012年編制，何珊等［17］于2019年漢化，適用于各年齡段兒童譫妄的評估：對于年齡>2歲的患兒，僅需用主表進(jìn)行評估；對于年齡≤2歲的患兒，還需借助參考表進(jìn)行輔助評估。主表包括8個條目，采用5級評分法，“從不”=0分，“極少”=1分，“有時”=2分，“經(jīng)常”=3分，“一直”=4分，其中第1~4條目反向計分，總分>10分可判定患兒存在譫妄。

1.3 資料收集方法

在患兒入院后，由管床護(hù)士采用鎮(zhèn)靜后譫妄危險因素問卷收集部分危險因素信息；在患兒驚厥發(fā)作鎮(zhèn)靜治療后，由管床護(hù)士采用康奈爾兒童譫妄量表評估患兒是否發(fā)生譫妄，并繼續(xù)補充完善鎮(zhèn)靜后譫妄危險因素問卷相關(guān)內(nèi)容。由于危險因素內(nèi)容涉及患兒治療方案和疾病進(jìn)展等內(nèi)容，故對于多次譫妄發(fā)作的患兒，資料收集以其住院期間最后一次譫妄發(fā)作為主。建模組資料用于建立驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風(fēng)險列線圖預(yù)測模型、模型內(nèi)部驗證和臨床凈收益分析；驗證組資料用于模型外部驗證。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件和R 3.5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析和處理。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗（含校正卡方檢驗）。采用多因素logistic回歸分析進(jìn)行驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄影響因素的分析。采用rms包建立列線圖預(yù)測模型，采用rms包Bootstrap法重復(fù)采樣1 000次建立校準(zhǔn)曲線，采用pROC包建立受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，采用rmda包建立決策曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生情況

373例驚厥患兒中，有83例患兒在鎮(zhèn)靜后發(fā)生譫妄（22.3%），其中建模組53例（21.6%，53/245），驗證組30例（23.4%，30/128）。2組譫妄的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.158，P=0.691）。

2.2 建模組與驗證組患兒資料均衡性比較

建模組與驗證組各項資料比較的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 建模組與驗證組患兒資料均衡性比較 ［例（%）］

表1（續(xù)）

2.3 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的單因素分析

對建模組患兒資料行單因素分析，結(jié)果顯示：未發(fā)生譫妄患兒與發(fā)生譫妄患兒年齡、是否合并感染、是否入住PICU、是否應(yīng)用苯二氮?類藥物、是否機械通氣、是否有驚厥持續(xù)狀態(tài)史、是否有譫妄發(fā)作史等指標(biāo)的比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；而2組其他指標(biāo)的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的單因素分析［例（%）］

2.4 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的多因素logistic回歸分析

以是否發(fā)生譫妄為因變量，將上述單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量。對建模組患兒資料行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示：年齡>5歲是驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄的保護(hù)因素（OR=0.401），合并感染（OR=3.020）、入住PICU（OR=3.126）、應(yīng)用苯二氮?類藥物（OR=5.219）、驚厥持續(xù)狀態(tài)史（OR=2.623）、譫妄發(fā)作史（OR=3.119）是驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的危險因素（P<0.05）。見表3。

表3 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的多因素logistic回歸分析結(jié)果

表2（續(xù)）

2.5 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風(fēng)險列線圖預(yù)測模型的建立

以年齡、是否合并感染、是否入住PICU、是否應(yīng)用苯二氮?類藥物、是否有驚厥持續(xù)狀態(tài)史、是否有譫妄發(fā)作史等6項多因素logistic回歸分析有統(tǒng)計學(xué)意義的因素為預(yù)測因子，建立驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風(fēng)險列線圖預(yù)測模型（圖1）。該模型H-L偏差度檢驗顯示出較好的擬合度（χ2=9.494，P=0.302）。該列線圖根據(jù)變量進(jìn)行賦分，每個變量2個賦值點分別對應(yīng)“0分”和“得分”，將各變量的得分相加，得到總分，即可得出患兒發(fā)生譫妄的預(yù)測概率。例如，某驚厥鎮(zhèn)靜患兒，年齡4歲（55分），合并了感染（67分），入住PICU（69分），應(yīng)用了苯二氮卓類藥物（100分），有驚厥持續(xù)狀態(tài)史（58分），有譫妄發(fā)作史（69分），其總分為418分，對應(yīng)的譫妄風(fēng)險高于0.8，屬于高風(fēng)險患兒。

圖1 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風(fēng)險列線圖預(yù)測模型

2.6 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風(fēng)險列線圖預(yù)測模型的驗證

（1）對建模組資料行內(nèi)部驗證：校準(zhǔn)曲線分析顯示，實際值與預(yù)測值間的平均絕對誤差為0.030，顯示了較好的預(yù)測效能，見圖2A；ROC曲線分析顯示，ROC曲線下面積為0.777（95%CI：0.710~0.843），見圖3A。

（2）對驗證組資料行外部驗證：校準(zhǔn)曲線分析顯示，實際值與預(yù)測值間的平均絕對誤差為0.018，顯示了較好的預(yù)測效能，見圖2B；ROC曲線分析顯示，ROC曲線下面積為0.775（95%CI：0.687~0.863），見圖3B。

圖2 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風(fēng)險列線圖預(yù)測模型驗證校準(zhǔn)曲線

圖3 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風(fēng)險列線圖預(yù)測模型驗證ROC曲線

2.7 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風(fēng)險列線圖預(yù)測模型的臨床凈收益分析

以建模組資料對驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風(fēng)險列線圖預(yù)測模型行決策曲線分析，結(jié)果顯示，當(dāng)預(yù)測風(fēng)險閾值>0.01時，模型提供顯著標(biāo)準(zhǔn)臨床凈收益，見圖4。

圖4 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風(fēng)險列線圖預(yù)測模型決策曲線

3 討論

本研究顯示，驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生率為22.3%，與既往報道的兒童譫妄5%~57%的發(fā)生率相比［9，18-19］，處于中等水平。

本研究多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡>5歲是驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄的保護(hù)因素，與Norman等［20］的報道一致。處于發(fā)育期的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)容易受損，且年齡越小的驚厥患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育越不完善，對疾病、陌生環(huán)境等刺激更為敏感，故其發(fā)生譫妄的風(fēng)險也更高［11］。有研究表明，重癥監(jiān)護(hù)病房2歲以下患兒和2~5歲患兒譫妄的發(fā)生率分別為56%和35%［21］。

本研究多因素logistic回歸分析顯示以下5個因素為驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的危險因素：（1）感染是驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的危險因素，與Mattison［22］的報道相似。兒童驚厥按病因分為感染性和非感染性兩類，以感染性為主［2］。有研究指出，感染所誘發(fā)的系統(tǒng)性炎癥會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞因子的釋放增加，造成神經(jīng)元的損傷和神經(jīng)突觸的功能障礙，進(jìn)而誘發(fā)癲癇［23］。（2）入住PICU是驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的危險因素，與Ricardo等［12］的研究一致。入住PICU后，與家長的分離會導(dǎo)致驚厥患兒適應(yīng)障礙，造成其不安全感的產(chǎn)生和精神情緒的改變［12］；PICU儀器運行、醫(yī)護(hù)人員交流、其他患兒哭鬧等噪聲，以及光線等環(huán)境因素會導(dǎo)致驚厥患兒睡眠-覺醒周期的改變和睡眠不足，造成譫妄發(fā)生風(fēng)險增高［8，24］。（3）應(yīng)用苯二氮?類藥物是驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的危險因素，與Mody等［25］的報道一致。以地西泮、咪達(dá)唑侖等為代表的苯二氮?類藥物是驚厥治療的一線用藥［26］，但已有研究證實，苯二氮?類藥物可影響睡眠周期、降低睡眠效率，增加患兒譫妄的風(fēng)險［27］。（4）驚厥持續(xù)狀態(tài)史是驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的危險因素。驚厥持續(xù)狀態(tài)是指2次及以上的驚厥反復(fù)發(fā)作，且發(fā)作間期未完全恢復(fù)意識，或單次驚厥發(fā)作持續(xù)超過30 min［28］。驚厥持續(xù)狀態(tài)會導(dǎo)致血腦屏障破壞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元死亡和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的改變［29］，從而造成患兒譫妄發(fā)生風(fēng)險增高。（5）譫妄發(fā)作史是驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的危險因素，與以往研究結(jié)果一致［30-31］。譫妄是一種急性腦功能障礙，而有譫妄發(fā)作史的患兒可能存在更多的遺傳上或生理上的易感因素［30-31］，故其再發(fā)譫妄的風(fēng)險也更高。

本研究結(jié)果顯示，驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風(fēng)險列線圖預(yù)測模型H-L偏差度檢驗顯示模型實際風(fēng)險與預(yù)測風(fēng)險間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明模型擬合度較好［32］。模型內(nèi)、外部驗證中，校準(zhǔn)曲線實際值與預(yù)測值間的平均絕對誤差分別為0.030和0.018，說明模型準(zhǔn)確度較高［33］；ROC曲線下面積分別為0.777和0.775，高于0.7，說明模型區(qū)分度較好［7］。決策曲線分析中，當(dāng)預(yù)測風(fēng)險閾值>0.01時，模型即提供顯著臨床凈收益，說明模型的臨床應(yīng)用價值較高［34］。列線圖將復(fù)雜的回歸方程轉(zhuǎn)變成簡單且可視化的圖形，使預(yù)測模型的結(jié)果更具有可讀性，方便醫(yī)護(hù)人員對驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生風(fēng)險進(jìn)行評估，具有較高的臨床應(yīng)用價值。

綜上所述，本研究顯示：驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生率為22.3%；年齡>5歲是驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的保護(hù)因素，而合并感染、入住PICU、應(yīng)用苯二氮?類藥物、驚厥持續(xù)狀態(tài)史、譫妄發(fā)作史是危險因素；基于上述因素建立的驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風(fēng)險列線圖預(yù)測模型具有較高的準(zhǔn)確度、區(qū)分度和臨床應(yīng)用價值。研究樣本來源為單中心為本研究的局限性，有待多中心、大樣本研究對模型的科學(xué)性和實用性進(jìn)行進(jìn)一步檢驗。